Catarata Congénita-Infantil en Colombia

Un estudio epidemiológico – genético y etiológico, en población ciega y sordo – ciega institucionalizada. (III parte)

Dra. Marta Lucía Tamayo1,2; Dra. Adriana Ordóñez1 ; Dr. Mauricio Lozano2
Dr. Juan Carlos Prieto1,3; Dra.Rosa Romero3; Dra. Marta Bermúdez1;
Dr. Felipe Escallón2; Dr. Carlos Peñaranda4: Dra.Claudia Leiva4:
Dr. Felipe Vejarano5; Dr. Felipe Betancourt6; Dra. Pilar Echeverry6;
Dr. Juan Carlos Serrano7; Dr. Eustorgio Gutiérrez8; Dra. Ana María álvarez 9;
Dra. Sonia Scaff 10; Dr. Oscar Alvis10; Dra. Pilar Garavito10; Dra. Alicia Cortez11
1.Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana – Bogotá
2.Fundación Oftalmológica Nacional – Bogotá
3.Laboratorio de Genética, Hospital La Victoria – Bogotá
4Cúcuta; 5 Popayán; 6 Cali; 7 Bucaramanga; 8 Neiva; 9 Cartagena; 10 Barranquilla; 11 Medellín.

Resumen

Como se ha menciobado en los dos artículos anteriores, el trabajo total evaluó 264 individuos con catarata congénita e infantil en 9 diferentes ciudades del país, con el fin de determinar una posible etiología y su relación con diversos factores. Se pretendió determinar en primer lugar, la etiología básica, los patrones de herencia en los casos genéticos, la presencia o ausencia de anormalidades cromosómicas y de alteraciones metabólicas y hacer un análisis de otros factores epidemiológicos que pudieran estar influyendo en la presentación clínica de la enfermedad.

Se realizaron pruebas de genética metabólica a 264 individuos. Los resultados del test colorimétrico para aminoácidos, mostraron en 5 personas (2%) niveles anormales de alanina en sangre y en 7 (2,7%) niveles elevados de alanina en orina. Ninguno de ellos presentó niveles alterados en sangre y orina concomitantemente. Las cromatografías de AA en orina revelaron presencia de glicina en 33 individuos (13%), de homocistina en 15 personas (5,9%), de tirosina en 7 (2,7%) y de lisina en 9 (3,5%). La medición de la enzima Galactosa Uridil Transferasa (GALPUT) se realizó en 146 individuos. La actividad enzimática fue normal en el 55% de los casos (88/146), parcial en el 40% (58/146) y nula en el 5% de los individuos (8/146). Se examinaron citoge-néticamente 164 individuos, de los cuales 34 fueron controles sanos (sin catarata) y 130 con diagnóstico definido de catarata congénita o infantil. Once de estos afectados (8.5%) presentaron alteraciones numéricas y estructurales en los cromosomas.

Se logró determinar la frecuencia de causas adquiridas y genéticas. Se estableció que la catarata congénita-infantil autosómica dominante fue la más frecuentemente encontrada dentro de la categoría de las genéticamente determinadas. Se verificó la existencia de una llamativa variabilidad clínica ínter e intrafamiliar. Todos estos elementos permitieron profundizar en el conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad.

Tercera Parte de Resultados

En esta descripción final del trabajo, presentaremos los resultados de los estudios de anticuerpos para enfermedades infecciosas, los cariotipos y la clasificación etiológica final que se pudo determinar con las evaluaciones realizadas.

1. Determinación de Anticuerpos Tipo IgG . Frente a Toxoplasma y Rubeola

Se midieron anticuerpos IgG contra toxoplasma en 173 individuos del estudio. Se encontraron resultados positivos en el 34% y negativos en el 66% restante, como se muestra en la figura 1. Los anticuerpos anti rubéola se midieron en 179 personas, encontrándose resultados positivos en el 67% y negativos en el 33%, como se muestra en la figura 2.

Anticuerpos tipo IgG contra TOXOPLASMA
(n=173)

Figura No. 1 Anticuerpos tipo IgG contra toxoplasma

Es obvio que hayamos encontrado mayor positividad en los anticuerpos para rubéola comparado con los de toxoplasma, puesto que en nuestra población es mucho más frecuente la infección por rubéola que por toxoplasma, lo que usualmente hace que la población general mantenga niveles más altos de anticuerpos anti-rubéola. Las mediciones en el grupo control (población control normal sin catarata y sin antecedentes familiares de catarata), también mostraron una alta frecuencia (38%) de títulos positivos para la rubéola. Sabemos muy claramente que la positividad de IgG sólo indica que el individuo ha estado en contacto con el virus, pero no necesariamente explica la catarata; es decir, que no confirma una relación causa-efecto.

Anticuerpos tipo IgG contra RUBÉOLA
(n=179)

Figura No. 2 Anticuerpos Tipo IgG contra rubéola

Ahora bien, para asignarle el valor real que debería dársele a los títulos antirubéola positivos encontrados en el estudio, nos pareció importante correlacionar ese resultado con el antecedente de infección prenatal. De modo que obtuvimos los siguientes datos:

a. Entre las personas con antecedente de alguna infección durante el embarazo: el 70,6% tenía títulos altos positivos, mientras que en el 29,4% fueron normales.
b. Entre las personas sin antecedente de alguna infección durante el embarazo: el 62,9% tenía títulos altos positivos, mientras que en el 37,1% fueron normales.

Como puede observarse, en ambos grupos (con o sin antecedente de infección in-útero) predominaron los títulos positivos. Ligeramente más bajos en la población sin el antecedente, pero sin que llegara a ser una diferencia significativa, pues una positividad mayor del 60% en la población sin antecedentes sigue siendo considerable.

De manera que puede concluirse que la positividad en los títulos no parece ser un indicativo fiel de una causa adquirida para la catarata congénita infantil; por lo menos en nuestra población colombiana estudiada.

Obviamente, estos títulos deben ser relacionados con la edad del paciente, pues no es lo mismo una medición al recién nacido, que una medición cuando el niño tiene más de 3 o 4 años de edad y ya ha podido estar en contacto con el virus en su período post-natal. Por supuesto que los títulos altos en un recién nacido son muy sugestivos de una causa adquirida para la catarata. Con este criterio valoramos nuestros resultados analizando cada caso específico, correlacionando todo con el examen general y la valoración oftalmológica completa (presencia o ausencia de lesiones pigmentarias en sal y pimienta, u otras lesiones oculares sugestivas de una rubéola fetal). Debemos aclarar que de ninguna manera, los títulos altos positivos fueron el único criterio con el que se clasificó la posible causa de la catarata en estos casos.

Finalmente, vale la pena comentar que algunos autores suelen complementar el estudio con la determinación de IgM. Esto sólo tiene utilidad en niños muy pequeños, pues aunque la rubéola fuera la causa de su catarata, en un niño mayor de 4 o 5 años los títulos IgM pueden ya haberse negativizado. Dichas mediciones suelen efectuarse generalmente en recién nacidos y así lo hicimos en nuestro estudio. Sólo un caso presentó el antecedente de infección, con títulos positivos tanto para IgG e IgM. En el, se confirmó el diagnóstico de rubéola fetal, porque además presentaban lesiones típicas de sal y pimienta y alguna otra característica clínica del síndrome.

2. Resultados de los Estudios Citogenéticos

Para realizar el estudio de cariotipo se seleccionaron 163 individuos: 34 controles sanos (sin catarata congénita) y 129 personas afectadas con catarata congénita-infantil, pertenecientes a 83 familias de 8 ciudades diferentes del país.

En los 129 afectados en quienes se hizo estudio citogenético (utilizando diferentes bandeos cromosómicos), había 68 hombres y 61 mujeres, con edades entre los 2 meses y los 63 años. Ellos mostraron los siguientes resultados:

• En 118 pacientes el cariotipo fue normal, es decir un 91.47% no presentó alteraciones cromo-sómicas (numéricas ni estructurales)
• Mientras que 11 de los individuos afectados, es decir un 8.53%, si presentó alguna anormalidad cromosómica. Estas anormalidades fueron: el síndrome de Sex-reversal (varón 46,XX), cromosoma 12 en anillo y trisomía 21 (síndrome de Down)

 

Ahora bien, detallemos el tipo de alteraciones encontradas en los 11 pacientes (8.53%) mencionados con alteraciones cromosómicas:

1. Un individuo con Síndrome Sex-reversal, varón 46 XX, en el 100% de las mitosis analizadas
2. Nueve individuos con trisomía 21, en el 100% de las mitosis analizadas (síndrome de Down
3. Un individuo con un cromosoma 12 en anillo, en el 1% de las mitosis (su cariotipo se muestra más adelante).

El análisis de estas alteraciones es el siguiente:

1. Sex-reversal (varón 46,XX) (Encontrado en el 100% de las mitosis): Los varones XX son varones fenotípicos con un cariotipo 46,XX, que generalmente poseen algunas secuencias cromosómicas del Y translocadas al brazo corto del X. Estas secuencias no son visibles citogenéticamente. Este trastorno ocurre con una incidencia de 1 por cada 20.000 nacimientos. Solo en 1 de los 69 varones involucrados en este estudio se evidenció esta anomalía.

2. Mos46,XY/46,XY,r(12) (p13®q24) (Encontrado en el 1% de las mitosis).La ruptura ha ocurrido en la banda 12p13 en el brazo corto y en la banda 12q24 en el brazo largo del cromosoma 12. Con la deleción de los segmentos distales de estas bandas, las rupturas de los extremos se unen para formar un cromosoma en anillo. En nuestra población afectada de catarata congénita-infantil, esta anomalía solo se observó en un individuo.

3. Trisomía 21: Dentro de la población afectada incluida en este estudio (129 individuos), se encontraron 9 pacientes con síndrome de Down, lo que equivale a un 6.92% de los individuos involucrados en la investigación citogenética. La trisomía se evidenció en el 100% de las mitosis.

La idea de realizar cariotipos a los casos reconocidamente genéticos, también era detectar alguna posible alteración cromosómica que nos pudiera indicar el sitio de un gen causal, como paso previo a los estudios moleculares. Es bien sabido que en algunos tipos de catarata congénita-infantil, como la polar anterior, se han descrito algunas alteraciones cromosómicas; se encuentran reportes de una traslocación 2,14, de otra 3,4. T(2,14)(P25;q24) y, de una T(3,4)(p26.2;p15). El hallazgo de anormalidades cromosómicas en la catarata congénita es un hecho poco frecuente, pero ya conocido y muchos autores coinciden en afirmar que estas pudieran ser el reflejo de sitios específicos para genes causales. Es por esto que nos pareció importante incluir la búsqueda de anormalidades cromosómicas en nuestra población estudiada. Aunque no fueron muchas, ni muy significativas las alteraciones encontradas en nuestra muestra, sí nos parece importante reseñar la confluencia de manifestaciones clínicas típicas de X-frágil con la catarata, pues no es uno de los hallazgos fenotípicos propios de ese síndrome. Es probable que estemos hablando de asociaciones nuevas no descritas hasta el momento y eso hace más relevante la propuesta de estudios moleculares futuros en este tipo de población afectada.

Ahora bien, en este orden de ideas nos pareció interesante correlacionar la frecuencia de anormalidades cromosómicas con el origen básico de la catarata. (Como veremos más adelante, se definió la etiología básica en cada caso, clasificando los pacientes en etiología genética, adquirida o desconocida). En la tabla No. 2 se evidencia que el mayor número de alteraciones cromosómicas se observó entre el grupo de origen genético (7,69%), comparado con un 0% en el grupo de las causas adquiridas. Este resultado era esperable, dado que en ese grupo se incluyeron los pacientes con síndrome de Down;pero también puede concluirse que la mayor proporción de anormalidades cromosómicas está en el grupo de los casos genéticos, precisamente porque su relación puede ser de causalidad. Eso explicaría que ningún paciente del grupo de catarata adquirida haya presentado alteración cromosómica alguna.

Tabla No 2 Resultados
citogenéticos en 129 individuos según la etiología básica de la catarata

Pero la presencia de estas anormalidades es muy interesante en este estudio. Los 9 casos con síndrome de Down se explican por la frecuencia de este síndrome en la población general y por la alta frecuencia de catarata congénita-infantil en esa patología.

No puede decirse lo mismo de las otras alteraciones encontradas. El “sex reversal syndrome” es muy raro y sólo hemos visto un caso en la población colombiana (este individuo). Revisamos la literatura mundial y no hay información acerca de si la catarata es o no es parte del síndrome, pues no se reporta esta alteración en los pocos casos publicados. De manera que aún nos queda la duda de si fue un hallazgo aislado encontrado casualmente o de si es parte de su enfermedad general. Lo más probable es que sea parte de su síndrome, debido a que el paciente presentaba otras características fenotípicas especiales y muy propias, no observadas en otras personas de la familia ni en la muestra poblacional examinada por nosotros, tal como un moderado retardo mental, microcefalia, clinodactilia e hipogonadismo con hipogenitalismo.

Por último, la presencia del cromosoma 12 en anillo es otra rareza. El paciente que lo presentaba no tenía ninguna manifestación fenotípica que hiciera sospechar alguna alteración cromosómica, por lo que fue un hallazgo meramente incidental, que no se encontró en ningún otro miembro de la familia y sólo fue observado en el 1% de las mitosis examinadas; lo que obviamente se confirmó con otros estudios posteriores. Nadie más en la familia presentaba este tipo de alteración y no se volvió a observar en más del 1% de las mitosis. Esta baja proporción está más a favor de que sea una alteración incidental sin mayor importancia clínica o de que pueda tratarse de una posible sitio de ruptura que signifique la localización del gen causal de la patología. Nuevamente tendríamos que proponer futuros estudios moleculares para estos casos.

Finalmente, vale la pena comentar que adicional a las anomalías cromosómicas ya descritas, en nuestro estudio no encontramos otros síndromes cromosómicos que suelen cursar con catarata congénita-infantil, como los descritos en la literatura: Trisomia 13, Trisomia 18, Trisomia 8, Síndrome de Wolf-Hirschhorn (del 4p), Deleción 18p, Deleción 18q, o Síndrome de Turner. Se debe aclarar que el hecho de que acá no los hallamos encontrado, no quiere decir que no existan en Colombia; de hecho sí hemos observado casos de estas enfermedades, pero no en esta muestra examinada.

3. Distribución de la Población según Patrón de Herencia

Ya hemos mencionado que encontramos una alta proporción de casos familiares, que nos arrojaron unos resultados muy llamativos en cuanto a variabilidad clínica intra e interfamiliar. Nos parece importante reseñar las familias más llamativas y adicionalmente, clasificar estos casos familiares según el patrón de herencia encontrado.

La clasificación de la herencia existente en cada familia, obviamente se basó en los análisis de las historias clínicas, los antecedentes familiares y el examen oftalmológico realizado a padres y hermanos durante nuestra investigación nacional.

Desde ahora queremos enfatizar y reseñar la tremenda importancia que tuvo el haber examinado el cristalino de los padres y hermanos de los propositus, pues esa evaluación sí nos permitió definir en una buena proporción de los casos algún mecanismo de herencia específico y nos permitió en consecuencia, clasificar estas familiares como cataratas de origen genético. Dicha evaluación clínica tuvo una especial relevancia para la definición de la causa básica.

La figura No. 3 muestra las proporciones de los casos reconocidamente hereditarios. Los resultados evidenciaron que el 42% de los pacientes tenían una clara herencia autosómica dominante, el 8% de autosómico recesivo y sólo el 1.5% del total mostró una herencia recesiva ligada a X. Finalmente, quedó un 48.5% de casos que no eran hereditarios. Es evidente entonces que el mecanismo de herencia predominante fue el autosómico dominante (42%), seguido a gran distancia del autosómico recesivo y del recesivo ligado a X.

DISTRIBUCIÓN SEGÚN ETIOLOGÍA BÁSICA

Figura No. 3 Distribución según patrón de herencia

4. Distribución Según Etiología Básica

El total de la muestra examinada se clasificó de acuerdo a la etiología básica que se pudo determinar en cada individuo. Debe aclararse que para determinar esa causa básica de la catarata congénita-infantil, realizamos un análisis conjunto de los datos de historia clínica (en especial antecedentes personales y familiares), del examen físico y oftalmológico, un análisis de todos y cada uno de los resultados obtenidos en las pruebas bioquímicas-genéticas (enzimáticas, cualitativas y semicuantitativas), test de infecciosas y el estudio citogenético, para hacer una conclusión final en cada individuo de la causa básica. Por otra parte, en los casos en los que a pesar del análisis global no pudimos llegar a determinar una causa específica definida se plantearon algunas posibilidades etiológicas, pero en vista de que no estaban confirmadas, estos individuos fueron clasificados como de causa no definida.

El análisis etiológico se realizó sobre los 264 individuos estudiados, a quienes clasificamos en tres grandes categorías: causa genética, no genética o adquirida y causa no definida. Los datos globales se incluyen en la tabla No. 3

Tabla No. 3 EtiologÍa
de las cataratas congénitas en 264 pacientes

Dentro de los casos de origen genético se plantearon dos subclasificaciones: Los casos francamente mendelianos (o unigénicos) y los cromosómicos. Dentro de los mendelianos, especificamos cuales correspondían a enfermedades sindromales y cuales no-sindromales, según estuvieran conformando o no un síndrome genético especifico conocido. Dentro de estas causas genéticas, en la categoría de unigénicas, se incluyeron las de origen metabólico, bien fueran casos aislados o familiares, sindromales o no sindromales. Ahora bien, en las categorías de sindromales y no-sindromales, había que considerar los casos únicos y los casos familiares. Dentro de estos últimos, era importante definir el patrón de herencia observado, por lo que se clasificaron en autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y recesivos ligados a X. Por otra parte, los casos cromosómicos se clasificaron según las manifestaciones clínicas observadas en algunos y los resultados del estudio citogenético; con la salvedad de que no se le practicó cariotipo a los 264 pacientes estudiados, sino a una población de 129 personas, escogida entre los que presentaban evidencia clínica de alguna enfermedad específica o eran parte de casos familiares francamente hereditarios. (Tabla No 4)

Tabla No. 4 Etiología de las cataratas congénitas-infantiles ( n = 264)

 *Los estudios cromosómicos no se le realizaron a los 264 individuos, sino sólo a 129.

Los casos clasificados como de origen adquirido, podían ser de causa infecciosa, traumática o de otra índole. Todos los individuos incluidos en esa categoría correspondieron a un origen infeccioso; el cual se determinó por historia personal, antecedentes, examen físico y oftalmológico, más resultados de los anticuerpos para rubéola y toxoplasma (tabla No 4).

Finalmente, tenemos una importante población clasificada como de origen no definido, en quienes no pudimos determinar una causa clara adquirida o genética. Como algunos de estos individuos presentaban sospecha de alguna posibilidad etiológica no determinada, se subclasificaron en: “posiblemente genético”, cuando había alguna evidencia familiar de catarata pero no se pudo determinar un patrón específico hereditario; en “posiblemente adquirido”, cuando había alguna duda respecto a la causa exógena; y en “definitivamente no-determinado”, cuando no había sospecha alguna que inclinara las posibilidades causales hacia genéticas o adquiridas (tabla No 4).

Como se observa en la tabla anterior, obtuvimos las siguientes proporciones: Causa genética en el 57.2%, causa adquirida en el 7.2% y causa no definida en el 30.7% de la muestra total examinada. Ahora bien, dentro de las causas genéticas pudimos establecer que el 53% del total correspondió a casos mendelianos (unigénicos: autosómicos dominantes, recesivos o recesivos ligados a X), mientras que el 4.2% fueron cromosómicos. Llama la atención que dentro de los mendelianos el 48.5% fuera no sindromal y sólo un pequeño porcentaje (4.5%) sindromal.

Aparte del síndrome de Down ya relacionado en la sección de resultados cromosómicos y del Sex reversal confirmados citogeneticamente, llama la atención la presencia de síndromes de aniridia plus en 2 hermanos y el síndrome de Martin Bell (X-Frágil) en 4 pacientes (tres hermanos y otro caso único). Los resultados del test de fragilidad cromosómica fueron negativos, hecho que no es sorprendente, pues es bien sabido que cerca del 55% de los X-frágiles no presentan la fragilidad al examen de cariotipo y que se requieren técnicas moleculares para confirmar el diagnóstico. En estos casos la evidencia clínica primó sobre el resultado citogenético, por lo que les tomamos DNA para estudios posteriores.

Ahora bien, volviendo a nuestra clasificación etiológica global, podemos reagrupar los resultados de modo que podamos establecer comparaciones entre nuestro estudio y otras publicaciones sobre análisis epidemiológicos en catarata congénita-infantil, como lo han hecho los grupos de Merin & Crawford y el de Keith. Veamos la siguiente tabla comparativa (tabla No 5).

Tabla No 5 Cuadro comparativo de estudios etiológicos en catarata congénita-infantil

*No. Total de casos revisados: KEITH:55, MERIN&CRAWFORD:386, TAMAYO Et al:264

Modificación a la tabla original presentada en el folleto # 6, “Colección Derecho a Vivir en desventaja”, por Tamayo et al.

Como puede observarse en tabla No 5, resulta interesante comparar las proporciones de los tres estudios epidemiológicos y etiológicos. La categoría de “Genéticas No-sindromales”, agrupa las denominadas por los otros autores como “desordenes metabólicos” y las “genéticamente determinadas sin otra anomalía asociada”. Este grupo presentó un porcentaje del 20% en Keith, del 11% en el de Merin and Crawford y del 48.5% en el nuestro. Esto se explica porque en la población seleccionada por nosotros, obtuvimos grandes familias genéticamente afectadas, lo que aumentó el número de individuos con esta etiología; hecho ya analizado y mostrado en los casos clínicos familiares que reportamos anteriormente; todo esto inclina la balanza de nuestra clasificación hacia la etiología genética, hereditaria no sindromal.

Por otra parte, la clasificación de “genéticos sindromales”, incluyó los casos genéticamente determinados, sindromales y los asociados a otra anormalidad ocular. Los resultados son de un 20% para Keith, 11% para Merin & Crawford y un 4.5% para nosotros. Nuevamente se hace evidente la diferencia, dado que nuestra población estudiada tuvo menos alteraciones asociadas y hubo una menor frecuencia de síndromes genéticos que en las otras poblaciones.

Las alteraciones cromosómicas estuvieron más o menos similares entre el estudio de Merin y Crawford (4%) y el nuestro (4.2%), pero contrastan con la población de Keith (22%). Probablemente se deba al abordaje utilizado (ellos revisaron historias y nosotros evaluamos prospectivamente la población), o al tamaño de la muestra; Keith sólo evaluó 55 individuos, mientras que Merin y nosotros estuvimos mas similares (386 y 264 individuos respectivamente). La similitud en el tamaño de la muestra y en los resultados obtenidos, entre el grupo de Merin y el nuestro, hace pensar que probablemente esa frecuencia de un 4% de casos cromosómicos, sea la real y este dato probablemente sí sea extrapolable a la población general afectada de catarata congénita-infantil.

Nuestro total de los casos clasificados como genéticos es interesante. Keith suma un total del 62% de casos genéticos (mendelianos y cromosómicos), dato que es sensiblemente igual al nuestro (57.2%), aunque contrasta con la proporción menor reportada por Merin y Crawford (26% solamente).

Llama la atención la diferencia observada en las frecuencias de casos adquiridos entre los tres estudios. Merin y Crawford reportan un 42%, mientras que Keith reporta un 31% y nosotros sólo un 7.2%. En este caso, nuestro resultado más bajo se explicaría por la imposibilidad de confirmar la etiología infecciosa en muchos individuos y porque en nuestra población predominaron los casos genéticos y hereditarios.

Los “casos no-definidos” correspondieron a un 7% en Keith, un 32% de Merin y Crawford y un 30.7% nuestro. Esto refuerza nuestra conclusión de hace unos años cuando estudiamos población ciega en Colombia [Tamayo et al, 1992,1994], en donde sosteníamos que una tercera parte (33%) de la población limitada visual quedaba sin causa definida. En este estudio, a pesar de los exámenes realizados y del análisis meticuloso de cada individuo, no logramos bajar ese porcentaje y terminamos en un 30.7% final. La novedad de nuestra investigación estaría en que ese porcentaje de los no definidos pudo ser subclasificado en posiblemente genético o posiblemente adquirido, debido al abordaje y al manejo de resultados que utilizamos. Esos casos sospechosos de ser genéticos o de ser adquiridos, podrían subir las cifras totales de etiologías genéticas a un 73.5% (57.2+16.3), las de etiologías adquiridas a un 9.5% (7.2+2.3) y bajarían las “definitivamente no-definidas” a un 17% (30.7 menos 16.3 y menos 2.3). Obviamente estos casos sospechosos de ser genéticos o adquiridos, no pudieron ser confirmados, debido a la edad de los pacientes o a la ausencia de antecedentes. Esa fue la razón de tenerlos en la clasificación de “los no-definidos”, pero siguen siendo buenos candidatos para estudios moleculares posteriores.

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Agradecimientos

Laboratorio de Genética Hospital La Victoria, Laboratorio Clínico Hospital San Ignacio (Dr. Alfredo Escallón), Laboratorio Clínico Gómez Vesga (Dr. Alberto Gómez), Laboratorio Erma (Sra. Rosario Matiz), personal del Laboratorio de Genética Bioquímica, Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana y personal del Laboratorio de Genética de la Fundación Oftalmológica Nacional. Reconocimiento a otras personas que colaboraron con el trabajo: Dr. David Medina, Dr. Ignacio Zarante, Dras. María Claudia Lattig y Diana Torres y Dra. Clara Varón en Bucaramanga. FINANCIACIÓN DE: COLCIENCIAS, Fundación Oftalmológica Nacional, Laboratorio de Genética del Hospital la Victoria, Fundación Wetton e Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana.