Conferencia Clínico Patológica Caso No. 20

Dra. Susana Murcia de Onatra
Unidad de Patología Pediátrica.
Departamento de Patología.
Facultad de Medicina, Universidad Nacional.
Hospital de la Misericordia, Santafé de Bogotá

Motivo de Consulta:

Adolescente de 13 años, de sexo femenino, producto de segundo embarazo normal; el único antecedente familiar conocido es el de una hermana mayor con ceguera congénita de causa no estudiada; desde los 2 años, comenzó a presentar procesos infecciosos de intensidad variable, que requirieron en la mayoría de ellos tratamiento intrahospitalario; en la primera hospitalización permaneció 10 días, por bronconeumonía y otitis media. Se le dió de alta por mejoría, pero persistió con tos productiva de intensidad variable. Un segundo ingreso a los 6 años, por enfermedad diarréica severa que la llevó a deshidratación; se detectó severa giardiasis y otitis media supurativa por Klebsiella Pneumonie. El carpograma mostró edad ósea de 5 años, con una talla de 106 cm y peso de 14 k. La iontoforesis fue normal. Se inició estudio inmunológico que mostró: Linfocitos B: Bajos del 4% (N=3-165) Niveles de IgG bajos: 480 mg/dl (N=610-1400) IgM alta 267 (N=30-150), Linfocitos T-CD4 61% (N=50-60%), LT-CD8: 25% (N=25-30%) PCR 215 (N=<5); Candidina y PPD negativas. Fagocitosis normal 82% y adherencia normal 78% (N=>60%). Niveles de complemento C3: 79 (N=50-90) C4: 17 (N=10-40).

A los 7 años, fue manejada ambulatoriamente por impétigo, pero encontró perforación del tímpano izquierdo, por lo cual se hospitalizó y se le practicó timpanoplastia.

Dos meses después de la cirugía, presentó nuevo episodio de Bronconeumonía, con epiema tabicado y moniliasis oral; requirió toracostomía. A los 8 años, una cuarta hospitalización por osteomielitis de fémur derecho y artritis séptica de rodilla, que requirió artrotomía y lavado articular; hizo cuadro de sepsis, con bronconeumonía y CID.

Recibió antibióticos de tercera generación y gamaglobulina. La respuesta fue satisfactoria a la antibioticoterapia. Los hemocultivos fueron positivos para Estafilococo epidermis y Proteus vulgaris. A los 10 años, hizo recaída de la artritis séptica (sexta hospitalización) y a los 11 años, por nuevo cuadro de Bronconeumonía. A los 13 años, presentó cuadro de tos productiva emetizante sin fiebre, cefalea frontal intensa y progresiva, vómito, anorexia, disestesias e incoordinación motora. Se hospitalizó por octava vez y en ésta ocasión se encontró paciente de 141 cm, peso 25K, Temp: 37oC, FC 60 y FR 30 x min, deshidratación severa, dificultad respiratoria, secreción purulenta de ambos oídos perforación timpánica derecha escurrimiento mucopurulento nasofaríngeo con eritema, roncus bilaterales, soplo sistólico G II/IV, desorientada en las tres esferas, obedecía órdenes sencillas, somnolienta, sin rigidez nucal, reflejos simétricos ++, fondo de ojo con pérdida de nitidez de la papila izquierda. Los exámenes mostraron Hb 14g/dl, Hto 42, G.Blancos 20200 Seg.86, linfos 12, monos 2, Plaquetas 517000. LCR xantocrómico con Neutros 37, Linfos 166. Proteínas 9mg/dl, glucosa 24, Abundantes levaduras del tipo Criptococo Neoformans, ZN Negativo. Prueba de látex reactiva para Criptococo y no reactiva para Histoplasma y paracoccidiodes. Hemocultivos negativos. ANAS: 1/160. AntiDNA negativos. RX de tórax: consolidación de lóbulo medio. Glicemia BUN, Creatinina y Transaminasas dentro de límites normales. PT no coaguló a los 3 min; PTT 2 min. Las pruebas inmunológicas confirmaron una disminución de la inmunoglobulinas IgG, IgM: e IgE: 584 mg/dl; IgM: 229mg/dl, IgE: 2.4 (N=12-24) y elevación de IgA: 476 mg (N=60-300 mg/dl). HIV: negativo: (Abs: 0.014 con punto de corte 1.22). La citometría de flujo mostró Linfocitos T CD4 bajos: 124 x mm3 (N=>400) y CD8: 450 (=250-1350); se inició tratamiento con fluconazol y aztreonan 90 mg/kilo/día. Gamaglobulina, levamisol; continuó estupurosa con gran poliuria y bradicardia. La resonancia nuclear magnética de cerebro mostró múltiples lesiones quísticas en ambos hemisferios. Al octavo día de su ingreso presentó apnea y asistolia irreversibles.

Diagnóstico de Egreso:

Hipertensión endocraneana. Criptococosis del sistema nervioso. Otitis media crónica bilateral. Inmunodeficiencia mixta.

Hallazgos de Autopsia

El cadáver correspondía a una adolescente femenina con un peso de 25 kilos, talla: 141 cm, los pulmones aumentados de peso, disminución global de la crepitación, y atelectasia del lóbulo medio; el bazo y el hígado, de tamaño y peso normal. Los ganglios linfáticos de todas las cadenas pequeños amarillentos menores de 1 cm de diámetro. No se identificó timo macroscópicamente. El cerebro muy edematoso con un peso de 1340 gr. (Normal 1200 gr.), meninges opacas gelatinosas con hernia bilateral de amígdalas cerebelosas y de los uncus; al corte con múltiples lesiones quísticas de contenido gelatinoso, hasta de 1 cm de diámetro.

El estudio microscópico mostró proceso infeccioso granulomatoso con escasas células gigantes, multifocal en pulmón, bazo, meninge y tejido nervioso con muy abundantes levaduras esporuladas rodeadas de un halo mucoide de tipo Criptococo; la reacción inflamatoria era escasa a expensas de monocitos y escasas células linfoides y sin células plasmáticas. No se encontraron otras bacterias ni bacilos ácido-alcohol resistentes. La destrucción tisular del encéfalo era muy extensa y multifocal. En los ganglios, el bazo y la amígdala, los folículos linfoides eran muy pequeños existiendo áreas donde eran inaparentes; igualmente el tejido linfoide asociado a las mucosas era muy escaso y en el apéndice no se encontraron folículos linfoides. En el tejido blando de mediastino anterior, que se procesó en forma seriada, sólo se evidenció muy escasos restos de tejido linfoide sin corpúsculos, compatible con restos de timo.

Diagnósticos Definitivos

1. Criptococosis diseminada con severo compromiso del encéfalo, pulmón, ganglios linfáticos mediastinales y bazo.
2. Inmunodeficiencia congénita combinada severa, HIV negativa: hipogamaglobulinenia, hipoplasia del tejido linfoide de ganglios y bazo y amígdala, timo displástico, ausencia de plasmocitos y del tejido linfoide del intestino y del apéndice, disminución de Linfocitos B y T CD4 y CD8, pruebas de fagocitosis y adherencia normales.
3. Historia de múltiples infecciones bacterianas, micóticas y parasitarias desde los 2 años de edad.
4. Bronquiectasias, y otomastoiditis bilateral.

Comentario

La criptococosis es una infección Micótica crónica o subaguda, oportunística, que aparece en individuos debilitados, con problemas de inmunidad. La puerta de entrada es el pulmón y de allí se disemina para producir lesiones en SNC, hueso, piel, mucosas u otras vísceras1. En el Cerebro produce meningitis meningoencefalitis o Criptococomas. La forma meningoencefalítica que afectó a esta paciente, es la menos frecuente pero su severidad se relacionó con la deficiencia inmunológica que tenía como enfermedad de base, que se documentó desde muy temprana edad por los múltiples procesos infecciosos bacterianos, y micóticos a repetición que la afectaron; la prueba de HIV NEGATIVA, la ausencia de neoplasia, de lesiones del bazo, las pruebas inmunológicas alteradas y las alteraciones del tejido linfohemopoyético, confirman el carácter primario de la entidad y el compromiso humoral y celular.

Las inmunodeficiencias primarias por defectos congénitos de los órganos y/o de las células involucradas en la respuesta inmune, tienen muchas formas de expresión; algunas de ellas están ligadas al cromosoma X; otras son trasmitidas con carácter autosómico o dominante y en otras se desconoce la forma de transmisión. Pueden agruparse en:

1. Inmunodeficiencias humorales primarias por defectos congénitos de los órganos y/o de las células involucradas en la respuesta inmune, tienen muchas formas de expresión; algunas de ellas están ligadas al cromosoma X; otras son trasmitidas con carácter autosómico o dominante y en otras se desconoce la forma de transmisión. Pueden agruparse en:

1. Inmunodeficiencias humorales por déficit de linfocitos B (46% de los casos) que incluyen: A. Agamaglobulinemia ligada a Cromosoma X. B. Hipogama globulinemia con IgM elevada. C. Deficiencias selectivas de subgrupos de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4). D. Deficiencia de IgA, con o sin Hipergamaglobulinemia E2,3. E. Hipogamaglobulinemia transitoria de la lactancia F. Inmunodeficiencia común variable3.

2. Inmunodeficiencias celulares. Deficiencias de linfocitos T, (7%) incluyen: A. Aplasia Tímica (Síndrome de DiGeorge) B. Candidiasis mucocutánea crónica3. C. Hipoplasia tímica con IG normales (Síndrome de Nezeloff2. D. Deficiencia de Purin-Nucleósido – Fosforilasa2.

3. Inmunodeficiencia Combinada Humoral y Celular (24%) incluye: A. Inmunodeficiencia severa combinada ligada a X2,3,4. B. Síndrome de Wiskott – Al-drich2,3. C. Síndrome Linfoproliferativo ligado a X (S de Duncan) 2. D. Ataxia Telangiectasia2,3. E. Inmunodeficiencia con déficit de Fosforilasa o de Adenosin – deaminasa3.

4. Deficiencia de Células Asesinas (1%): A. Síndrome de Chediak Higashi. B. Deficiencia de moléculas de adhesión de los linfocitos CD11, CD182.

5. Fagocitosis alterada (25%) A. Enfermedad Granulomatosa Crónica. B. Síndrome de Hiper IgE3.

6. Deficiencias del complemento (2%) incluyen: A. Fracciones de la vía Clásica. B. Fracciones de la vía Alterna3.

La forma combinada humoral y celular es la más frecuente de su grupo (25%); si bien la mayoría, de los pacientes presentan infecciones en los primeros meses y tienen mal pronóstico3, existen variantes con severidad y características clínicas variables, dependientes de la heterogenicidad inmunológica de los genes mutantes2; muy probablemente en esta paciente existió un de éstas formas menos severas que le permitió, un inicio más tardío y una sobrevida mayor, a pesar de las múltiples infecciones que la aquejaron. El diagnóstico debe basarse en una historia de procesos infecciosos locales o sistémicos, recidivantes o de inadecuada respuesta a los tratamientos específicos, en la detección de otros signos o síntomas constitucionales con los cuales se asocian muchas de estas entidades (hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, malformaciones del arco aórtico, etc.) o en la detección de alteraciones de pruebas de laboratorio, que ayudan en la mayoría de los casos a orientar el diagnóstico del tipo de alteración. Es indispensable clasificar el tipo de deficiencia, para prevenir infecciones, dar tratamiento específico en algunas de ellas, (gamaglobulinas, tansfusiones, transplantes), establecer el tipo de vacunaciones que deban o no aplicarse y determinar el pronóstico; ésto puede lograrse con: conteo de linfocitos B, prueba de hipersensibilidad cutánea a la tuberculina, cándida etc, respuesta de anticuerpos a vacunas, conteo total de Linfocitos T y de los subtipos CD4 y CD8 y la relación entre estos valores, pruebas cuantitativas de Inmunoglobulinas G, A, M y E, de los componentes del complemento en suero: C2, C3, C4, C6 y del complemento hemolítico total CH50, pruebas de fagocitosis: recuento de neutrófilos y de reducción del Azul de Tetrazolio, pruebas de adherencia, y un cuadro hemático completo2.

Bibliografía

1. Rippon JW. Cryptococosis en Rippon JR. Medical Mycology Chap 21 WB Saunders C Philadelphia 1988: p 582-609.
2. Anderson V. Good RA. Thimus, spleen, lymphoid tisues and immunodeficiency disorders en Gilbert-Barnes E. Potters Pathology of the fetus and infant Chap 241, 997 Mosby Co S. Louis p 897-1027.
3. Iseki M, Heiner D. Inmunodeficiencias Pediatrics in Review 1993; 14; 225-235.
4. Abramowski CR. Immunodeficiency Disorders en Stocker JT, Dehner P. Pediatric Pathology. Lippincott Co 1996; Vol. 1 Cap. 11: 355-384.