Mediadores Endógenos
Un enfoque fascinante para modificar la respuesta a la enfermedad o al tratamiento es el de los mediadores endógenos. Los mediadores más importantes son las citoquinas.
Son sustancias polipeptídicas parecidas a las hormonas, sintetizadas en respuesta a señales específicas por distintos tipos de células encargadas de mediar las respuestas inmunológicas del huésped.
Las citoquinas producidas por los fagocitos mononucleares se conocen como monoquinas, mientras que las producidas por los linfocitos activados se denominan linfoquinas(22) (figura 2).
Hay condiciones que van desde las infecciones bacterianas y la parasitosis hasta la enfermedad reumatoide y el trauma severo que tienen muchos síntomas en común.
Es preciso observar para ver si hay evidencia de anorexia, cambios en la tasa metabólica, catabolismo tisular, alteraciones de la composición de los tejidos, cambio en el flujo intertisular de los sustratos y estimulación o proliferación de las células del sistema inmune. Prácticamente cada uno de estos efectos se puede simular administrando las distintas citoquinas. (23,24)
Puesto que las citoquinas se comunican entre los sistemas neural, endocrino e inmune:
Afectan un número grande de tejidos y participan en la regulación de distintos procesos, entre ellos el crecimiento tumoral y la supresión o activación de las células inmunes. (9) Al hablar del papel de las citoquinas en la nutrición clínica es preciso tener presentes ciertos puntos esenciales. Primero, los factores nutricionales siempre afectan las células del sistema inmune a partir de las cuales se producen las citoquinas.
Segundo, los factores nutricionales por lo general afectan los tejidos del hígado, los músculos y el colágeno, los cuales constituyen el blanco de la acción de las citoquinas. Por consiguiente, en pacientes traumatizados, infectados o desnutridos, los nutrientes y el estado nutricional influyen directa e indirectamente sobre la producción de citoquinas y pueden contribuir a la acción subsiguiente de las mismas.
Esta acción incluye también cambios metabólicos que se traducen en el aporte de nutrientes para el sistema inmune activado y las síntesis de sustancias que aumentan la eficacia del sistema y a la vez protegen al huésped contra la acción nociva de los productos derivados del mismo.(24)
Mediadores endógenos producidos por las células inmunes
Aunque en la actualidad no se comprenden a cabalidad los mecanismos complejos que determinan la variedad de respuestas metabólicas de los nutrientes durante las distintas enfermedades, es lógico pensar que los mediadores endógenos producidos por las células inmunes activadas actúan como parte de una red reguladora para modular las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos (azúcar), las proteínas y los lípidos.(25)
El diagrama simplificado de la figura 3 ilustra los efectos confirmados y propuestos de dos citoquinas, la IL-1 y el TNF sobre el metabolismo de los sustratos durante episodios de estrés o infección.
Tal como se demuestra, tanto la IL-1 como el TNF inhiben la lipasa lipoproteí- nica, lo cual lleva en últimas a una concentración elevada de triglicéridos, y tanto el TNF como la IL-1 estimulan la termogénesis (fiebre) y la síntesis de proteínas en la fase aguda.
Sin embargo, solo la IL-1 estimula la secreción de ACTH con la subsiguiente elevación de los niveles de glucocorticoide; por su parte, el TNF induce directamente el aumento de las catecolaminas, lo cual suprime la producción de IL-1.(26) La IL-1 estimula la secreción de insulina y glucagón, por lo cual parece ser la causante del aumento en la producción de glucosa.
El TNF estimula la movilización de los aminoácidos desde los tejidos periféricos y es probable que allí haya un efecto sinergista con la IL-1.
(Lea También: Nutrición Clínica, Nuevos sustratos en nutrición)
Los nutrientes lípidos también ejercen una modulación importante sobre la biología de las citoquinas, tal como se ilustra en la figura 4.
Entre las acciones que ejercen están los cambios en la disponibilidad de sustratos para la síntesis eicosanoide, la alteración de la fluidez de la membrana y los cambios en la producción de mensajeros secundarios no eicosanoides.(24)
En efecto, los síntomas inflamatorios de la artritis reumatoidea, la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa mejoran con preparaciones a base de aceite de pescado, ya sea que estén relacionados o no con la producción de citoquinas. El consumo de 15 g de EPA al día durante seis semanas redujo en más del 30% la producción de IL-1 a y b, y también la de TNF a y b durante diez semanas en respuesta a un estímulo con endotoxina.
Entre los efectos antiinflamatorios del aceite de pescado estaría también el de reducir la producción de sustancias inflamatorias como el leucotrieno-B4 y el PAF, liberados por la acción de las citoquinas, al igual que reduce de manera considerable la síntesis de la PGE2 y el tromboxano B2 inducida por las citoquinas en la mucosa del colon.(27-29)
Biología de las citoquinas mediante los nutrientes
Es obvio que, en teoría, la posibilidad de modular la biología de las citoquinas mediante los nutrientes, constituye una estrategia de intervención para manipular los eventos de tal manera que las citoquinas puedan expresar sus efectos benéficos en lugar de sus propiedades potencialmente nocivas para los pacientes.
Para algunos pacientes en estado patológico agudo la elevada actividad de las citoquinas puede ser benéfica.
Por otro lado, los efectos prolongados del TNF y de la IL-1 en situaciones de enfermedad crónica pueden causar síntomas severos y aumentar la mortalidad.(2,9,25,30)
Por consiguiente, algunos pacientes en estado crítico podrían beneficiarse de la administración de citoquinas específicas que ejerzan un efecto favorable durante la fase aguda.
Sin embargo, en la mayoría de los pacientes se debe suprimir la producción prolongada y nociva de citoquinas.
Si las señales de las citoquinas y de los mediadores de los lípidos son esenciales para iniciar las respuestas a la inflamación.
Es posible bloquear o por lo menos disminuir su actividad impidiendo cualquiera de estos cuatro eventos:
- El estímulo inicial
- La transcripción genética y la traducción de citoquinas
- El estímulo de las células efectoras
- La transducción de la serial celular.(31)
La transcripción genética de las citoquinas se puede interrumpir mediante un tratamiento con glucocorticoides durante la iniciación de la señal o antes de ella. (32) Sin embargo, este tratamiento es inútil una vez que han sido liberadas las citoquinas.
Esto podría explicar por qué los glucocorticoides no benefician a los pacientes con sepsis.(33) Una técnica mas útil desde el punto de vista clínico es hacer un tratamiento previo con el anticuerpo monoclonal que bloquea el TNF o el PAF.
El anticuerpo interfiere en el acoplamiento de la citoquina con el receptor situado en la membrana celular, atenuando aquellas respuestas del huésped que podrían ser nocivas.(34-35) Una forma novedosa y fascinante de modificar las respuestas al estrés consiste en bloquear la señal de transducción dentro de la célula efectora.
Wilmore y sus colaboradores administraron un antiinflamatorio no esteroideo, IBUPROFEN:
Para inhibir los efectos de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico en individuos normales que estaban recibiendo endotoxina.(36) Las concentraciones del TNF en sangre y el recuento leucocitario permanecieron elevados, pero muchos de los síntomas asociados con la endotoxina como fiebre, malestar, mialgia, taquicardia y diaforesis, desaparecieron o mejoraron.
Los resultados indican que la vía de la ciclooxigenasa es necesaria para la manifestación de las principales respuestas a la citoquina TNF.
Los estudios clínicos citados son pocos. La mayoría de las investigaciones se han realizado en animales de experimentación.
El desafío para el futuro será llevar al contexto clínico el conocimiento adquirido a través de los estudios disponibles, para que la teoría nutricional pueda mejorar las probabilidades de vida y curación en las condiciones en las cuales se ha estimulado la liberación de citoquinas.(24) La posibilidad de producir y controlar a voluntad el grado de respuesta metabólica al estrés y a la infección a través de medios exógenos seía una herramienta muy útil para los médicos.
