Antileucotrienos en Pediatría, Controversias

*Magnolia Arango Loboguerrero, MD, Neumóloga Pediatra.
Profesora Asociada, Universidad Nacional de Colombia ,
Jefe Educación Médica Hospital San Carlos, Bogotá, Consultora
Organización Panamericana de la Salud (OPS – OMS).

Hace más de 50 años se descubrió la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A), cuyos componentes principales fueron aislados en 1979, como cistenil-leucotrienos de los grupos LTC4, LTD4 LTE4 y el di-hidroxileucotrieno LTB, ácidos grasos activos que proceden del metabolismo oxidativo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipo-oxigenasa (5LO) activada por la proteína FLAP de los mastocitos, basófilos, macrófagos, eosinófilos y neutrófilos, presentes especialmente en aparato respiratorio y piel y también en intestino, útero, riñones, corazón e hígado, con efectos claros en procesos inflamatorios de las vías aéreas altas y bajas, demostrados al reproducir el cuadro clínico de las rinitis y asma al ser inhalados, ser sintetizados por células participantes en estas entidades y en lesiones dermatológicas, estar elevados sus niveles en el lavado bronco-alveolar y fluidos corporales de estos pacientes al ser sometidos a un reto antigénico.

Los cistenil leucotrienos son importantes como uno de los múltiples y complejos elementos en la fisiopatología del asma, la rinitis y otros procesos inflamatorios con componente alérgico y su efecto bronco-constrictor es de 100 a 1.000 veces mayor que el inducido por la histamina; aumentan la producción de moco, la permeabilidad vascular y el edema; disminuyen la motilidad ciliar y alteran la movilización de eosinófilos.

Las sustancias capaces de antagonizar el proceso de producción e inhibir la síntesis de leucotrienos en las células protagonistas del fenómeno inflamatorio de las vías aéreas, piel u otros órganos, contribuyen efectivamente al control de los síntomas de los pacientes afectados por asma, alergia u otras inflamaciones de las vías aéreas. Los agentes farmacológicos que han demostrado utilidad clínica o que se encuentran en investigación actual, son:

• Inhibidores de la 5 lipo-oxigenasa (5LO): Zileuton y ZD2138
• Antagonistas de los cistenil leucotrienos: Zafirlukast y Montelukast
• Inhibidores de la FLAP: BAYx1005, MK591y MK880.

Por ser el asma y los otros procesos inflamatorios y/o alérgicos de la vía respiratoria o de piel, multifactoriales, con diversos componentes de procesos fisiopatogénicos, celulares, moleculares, de receptores, mediadores y moduladores diversos, su heterogeneidad clínica es muy amplia, así como su severidad, frecuencia y clasificación, siendo por otra parte variable entre un paciente y otro, no es posible contar con un sólo elemento terapéutico que sea válido en todos los casos, razón por la cual se han buscado opciones alternativas y complementarias al tratamiento broncodilatador y antinflamatorio teniendo en cuenta las dos fases de la respuesta desencadenada en el asma.

El disponer en la actualidad de antileucotrienos efectivos como parte del control del asma, ha permitido plantear su uso en pacientes en quienes es deseable disminuir los esteroides inhalados, o cuando no están totalmente controlados a pesar de dosificación plena del antinflamatorio, sumado al B2, o en aquellos pacientes dependientes de corticoterapia o que presentan asma inducida por aspirina, ejercicio e hiperventilación.

Los medicamentos antagonistas de leucotrienos mejoran la función pulmonar, los síntomas y la calidad de vida y disminuyen las exacerbaciones agudas. Pueden disminuir el uso de B2 y al parecer muestran efectos benéficos adicionales cuando se suman al uso de esteroides inhalados bronquiales o nasales.

Desde el punto de vista funcional los antagonistas de leucotrienos, suprimen la caída del VEF1 y mejoran este parámetro.

Los diferentes consensos internacionales sobre control del asma en los niños, hacen énfasis en la importancia de utilizar esquemas farmacológicos que incluyan medicamentos para control a largo plazo en todas las formas de enfermedad persistente, especialmente la moderada. Los esteroides se recomiendan como primera opción entre los antinflamatorios y se sugiere el uso de cromoglicato o nedocromil en las asmas moderadas a cualquier edad. Las limitantes de la administración de estos dos efectivos grupos de antinflamatorios, están dadas básicamente por la necesidad de aplicarlos 3 o 4 veces en el día, hecho que disminuye la adherencia terapéutica. El contar en la actualidad con fármacos como los antileucotrienos, cuya administración es oral y posee acción durante 24 horas, facilitaría el control a largo plazo de aquellos pacientes con asma persistente u otras afecciones de carácter crónico inflamatorio y/o alérgico.

Está demostrada la alta frecuencia con la cual los virus desencadenan exacerbaciones riníticas y asmáticas en los niños. Los leucotrienos parecen ser importantes mediadores involucrados en la fisiopatogenia del asma y la rinitis inducida por virus, en la edad pediátrica. Si los antileucotrienos hasta el momento han probado ser seguros y bien tolerados en la infancia, podrían constituir un avance significativo en el tratamiento de este tipo de pacientes, sin pasar por alto que la supresión de la actividad de los leucotrienos en la inflamación son sólo un aspecto de la misma y no la totalidad del fenómeno. Estaría aún por definirse la utilidad de los antileucotrienos en pacientes con asma leve persistente, dada la mejoría de estos niños, con la sóla aplicación de B2, en la mayoría de casos.

Los efectos antinflamatorios de los antagonistas de leucotrienos en niños se demuestran por la disminución del recuento de eosinófilos en sangre periférica en asmáticos y en moco nasal en pacientes con rinitis alérgica estacional asociada a asma.

En los niños hay evidencias de la efectividad del montelukast y zafirlukast, con adecuada biodisponibilidad, tolerancia y aceptabilidad, a más de ser de administración oral, con efecto por 24 horas. Las series publicadas incluyen indicación a partir de los 6 años de edad, aunque la tendencia es a disminuir la edad de uso.

Las indicaciones en patología dermatológica con componente alérgico incluyen la urticaria crónica, en la cual han demostrado efectividad, en especial en casos refractarios a tratamientos habituales. En el eccema y la dermatitis atópica los resultados no son consistentes y se requieren más estudios. La investigación de su uso en psoriasis no es alentadora.

Existen algunos informes de su utilidad en casos de gastroenteritis eosinofílica, pero se requieren estudios prospectivos.

El uso de antileucotrienos ha sido investigado en entidades diversas, en la mayoría de casos de pacientes con fenómenos riníticos, asmáticos o alérgicos asociados, mostrando alguna efectividad en pacientes con migraña e hipotéticamente tendrían valor en dismenorrea y endometriosis, dado el hallazgo de cantidades aumentadas significativas de leucotrienos, en mujeres con estas patologías, pero naturalmente su uso en clínica necesita comprobación.

Los efectos adversos descritos incluyen cefalea, gastritis y faringitis y son auto-limitados y transitorios. En algunos pacientes que han recibido zileuton se ha encontrado alteración de la función hepática en razón de lo cual su uso está suspendido. La vasculitis de Churg-Strauss y alteraciones en el metabolismo de la warfarina han sido descritas en algunos pacientes a quienes se han administrado antileucotrienos.

Medicamentos como la eritromicina, claritromicina y teofilina disminuyen la concentración sérica de los antileucotrienos. No se han demostrado interacciones nocivas con prednisolona ni prednisona.

La aplicación de nuevos medicamentos en el control del asma, la rinitis y otras enfermedades alérgicas del niño plantea esquemas farmacológicos alternativos o complementarios que pueden ser de gran utilidad en el presente y en el futuro.

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