Perspectiva actual del cáncer pulmonar de célula no pequeña
Resumen
El sistema de estadificación del cáncer pulmonar (TNM) ha experimentado dos revisiones sustanciales desde su introducción en 1974. La revisión más reciente, realizada en 1997, reconoce que el tamaño del tumor constituye un factor pronóstico independiente y divide los estados I y II en dos categorías, A y B, teniendo en cuenta el tamaño.
Acepta que la categoría T3N0M0 tiene un pronóstico más favorable que las otras categorías del estado IIIA, por lo cual la reclasifica en el Estado IIB. Estos cambios son lógicos y reflejan las tendencias terapéuticas actuales.
La nueva clasificación define los nódulos pulmonares sincrónicos, localizados en el mismo lóbulo del tumor primario como T4, y por tanto los coloca en el estado IIIB, lo que de entrada les asigna un pronóstico menos favorable del que en realidad puedan tener.
El tratamiento no quirúrgico de estos pacientes, como corresponde al estado IIIB, no reconoce el hecho de que algunos de estos pacientes pueden beneficiarse con la resección quirúrgica. Por lo tanto, en estos casos se recomienda individualizar el tratamiento.
Resultados del tratamiento quirúrgico
Los resultados del tratamiento quirúrgico del cáncer pulmonar muestran que su efectividad para curar la enfermedad es limitada, especialmente cuando ésta se encuentra localmente avanzada (estado IIIA). Los tratamientos combinados, que incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia, en algunos casos han aumentado las tasas de respuesta pero no han tenido un impacto significativo en la sobrevida en los estados I y II, después de resecciones completas.
Los progresos que en el futuro puedan darse como resultado de las investigaciones actualmente en curso, probablemente se deriven de los nuevos agentes que han mostrado ser efectivos en esta enfermedad, y de nuevas modalidades de tratamiento, tales como la terapia neoayuvante y los tratamientos combinados concurrentes.
Los esquemas de quimioterapia que incluyen cisplatino han aumentado la tasa de curaciones en el estado IIIlA. Los nuevos agentes plaquitaxel, vinorelbina y gemcitabina pueden mejorar estos resultados. (Lea también: Tos crónica e infiltrados pulmonares)
Juan Camilo Ramírez, MD, FRCSC *
Jefe del Departamento de Cirugía Hospital de San José. Profesor Asociado de Cirugía Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud Hospital de San José
Summary
TNM staging system for lung cancer has gone through two major revisions since its development in 1974. The most recent revision acknowledges size alone to be of independent prognostic significance and divides stages I and II disease into A and B subcategories based on the size of primary tumor.
T3 N0 disease, recognized as prognostically more favorable and more amenable to primary surgical therapy than other subgroups of stage IIIA disease, has been reclassified as stage IIB. These changes seem sound and already reflective of current treatment practice.
The modified classification of synchronous ipsilateral pulmonary nodules in the 1997 revision as T4 stage IIIB may imply a poorer outcome for patients with intralobar satellites nodules that is warranted Management of these patients with non operative therapy appropriate to stage IIIB (T4) disease may ignore a curative surgical option for some of them. Careful individualization of therapy is required
Surgical resection has limited success in curing non small cell lung cancer (NSCLC), particularly among patients with locally advanced disease (stage IIIA).
Combined modality regimens, utilizing surgery, radiotherapy, and quimiotherapy, have improved response rates, although they have not been shown to significantly impact survival among patients with completely resected stage I and II NSCLC.
Future improvements in therapy, currently under investigation, are likely to come from newer agents shown to be active in this disease, and from alternatives schedules, such as neoadjuvant or concurrent combined modality treatments.
Neoadjuvant cisplatin-based therapy has already been shown to increase cure rates in NSCLC. Newer active agents, such as paclitaxel, vinorelbina, and gemcitabina, may be able to advance cure rate even further.
Tabla No. 1 El sistema de estadificación del cáncer pulmonar fue modificado en 1997
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MODIFICACIÓN CLASIFICACIÓN TNM (1997) |
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El impacto del nuevo sistema de estadificación radica en varios factores:
1. El reconocimiento del efecto que el tamaño del tumor ejerce en la sobrevida en los estados I y II.
2. Los tumores periféricos que invaden localmente la pleura parietal, la pared torácica, la pleura mediastínica o el diafragma (T3N0M0) tienen una sobrevida muy similar a la del estado II y definitivamente mejor que la del Estado IIIA del cual hacían parte en la clasificación anterior, siempre y cuando no se encuentren metástasis ganglionares. Estos resultados permiten considerar estos tumores en el grupo de los que se benefician de la cirugía como tratamiento primario, en contraposición con las categorías que hacen parte del Estado IIIA.
3. En el Estado IIIA se dejaron los pacientes con metástasis ganglionares N2, en quienes la cirugía, como modalidad única o primaria de tratamiento, no ha producido buenos resultados. Este grupo es motivo de una gran controversia y objeto de la gran mayoría de investigaciones que buscan establecer el papel y el impacto que los tratamientos combinados tienen en la sobrevida
4- La designación de los tumores con nódulos satélites en el mismo lóbulo como T4 los coloca en el Estado IIIB, lo que podría implicar su exclusión del tratamiento quirúrgico, ignorando que algunos de ellos pueden curarse con cirugía.
Tabla No. 2 Clasificación TNM (1997) como resultado del análisis de una T4.
Base de datos de 5319 pacientes con cáncer primario del pulmón tratados en el M.D. entre los años de 1977 y 1982 y el Lung Cancer Study Group de Norteamérica desde 1987 hasta 1982.
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CLASIFICACIÓN TNM (1997) |
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T1N0M0 |
| T2N0M0 | |
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T1N1M0 |
| T2N1M0 | |
| T3N0M0 | |
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T3N1M0 |
| T1N2M0 | |
| T2N2M0 | |
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T4, cualquier N o M |
| N33 CUALQUIER T o M | |
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M1 |
Del análisis de la información obtenida en la base de datos, es claro que las posibilidades de curación después del tratamiento quirúrgico se reduce considerablemente cuando existe compromiso ganglionar de cualquier tipo, y que la curación es muy improbable cuando se detectan metástasis en el nivel N2.
Después de la estadificación, los factores pronósticos más importantes son el estado funcional y la pérdida de peso. Algunos artículos sugieren que los marcadores biológicos y genéticos tienen también valor pronóstico.
No obstante, hasta el momento ningún estudio con análisis multivariado ha demostrado que dichos marcadores tengan algún valor individual. Las pautas recientes de la Asociación Americana de Ontología Clínica no contemplan la determinación de estos marcadores en forma rutinaria.
Ganglios linfáticos
Debido a la importancia del estado de los ganglios linfáticos como factor pronóstico, su estadificación completa es fundamental. La Tomografía computada y la resonancia Magnética no pueden establecer o descartar en forma confiable el compromiso de los ganglios del mediastino (2).
Por una parte, los ganglios aumentados de tamaño no contienen tumor en el 33% de los casos y, por otra, los ganglios de tamaño normal están comprometidos en el 13%. Los pacientes con tumores T2 y T3 de localización central con ganglios de tamaño normal tienen compromiso tumoral en el 13%(2).
De tal manera que la mayoría de los pacientes, por no decir la totalidad, deben tener confirmación histológica del estado de los ganglios del mediastino por broncoscopia, mediastinoscopia o mediastinotomia, como parte de la estadificación previa al tratamiento.
Principios del tratamiento quirúrgico
La cirugía del cáncer pulmonar debe seguir los siguientes principios oncológicos:
- El tumor y los ganglios linfáticos intrapulmonares deben ser resecados en su totalidad mediante lobectomía o neumonectomía.
- Debe evitarse la disrupción del tumor durante el procedimiento.
- Cuando hay invasión de estructuras vecinas la resección debe ser en bloque y no discontínua
- Los bordes de sección deben evaluarse mediante cortes por congelación siempre que sea posible.
- Los ganglios del mediastino deben removerse, preferiblemente con disección formal y no por muestreo.
Estado I (T0N0M0, T2N0M0)
La mayor parte de los tumores en este estado son lesiones periféricas sintomáticas que se encuentran como hallazgos incidentales en la radiografía del tórax. La tomografía computada (TAC) hace parte de la evaluación de rutina para valorar el mediastino, el hígado y las suprarrenales.
La indicación de la mediastinoscopia en estos casos es controvertida cuando la TAC no muestra adenomegalias en el mediastino. En estas circunstancias estos pacientes son sometidos a tratamiento quirúrgico, que usualmente consiste en la lobectomía con disección de los ganglios del mediastino.
No existe un acuerdo acerca del papel de la linfadenectomía formal versus el simple muestreo de los ganglios en el Estado I. Es evidente que la disección formal de los ganglios constituye un método más exacto de estadificación.
En un estudio prospectivo aleatorio que compara las dos modalidades, Izibiki no encontró ninguna diferencia en la sobrevida ni en la tasa de recaída local en los estados I y II, pero es importante mencionar que los pacientes en el grupo del muestreo ganglionar fueron sometidos a mediastinoscopia estadificadora previa (3)
Los resultados de las diferentes series informan tasas de sobrevida a los cinco años cercanas al 70% (4). Los pacientes con tumores T1N0M0 tienen un pronóstico muy favorable después de la resección completa de la enfermedad.
Su sobrevida es sustancialmente mejor que la de aquellos con tumores mayores de 3cm o los que invaden la pleura visceral (T2), observación que motivó las modificaciones realizadas en 1997 al sistema de estadificación del cáncer pulmonar.
Estudios de sobrevida
El grupo de la Clínica Mayo analizó 495 pacientes resecados en Estado I de acuerdo con la estadificación patológica y encontró que la sobrevida a los 5 años de los pacientes con lesiones T1N0M0 fue del 80%, en tanto que la de aquellos con tumores T2N0M0 fue del 62% (5). Harpole y cols en Duke informaron una diferencia similar del 70% vs 50% en la sobrevida a los 5 años entre las categorías T1N0M0 y T2N0M0 respectivamente(6).
El grupo Japonés liderado por Watanabe también encontró una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida entre las dos categorías (77.6% vs 60.1%) lo mismo que Martíni y cols (82% vs 68%9 (7,8).
Estos dos últimos autores además mostraron un impacto negativo en la sobrevida cuando el tamaño del tumor era mayor de 5 cm.
Los resultados del análisis de la base de datos utilizada para el estudio de las modificaciones al sistema de estadificación de 1997 también demostraron claramente que el pronóstico es mas favorable en la categoría T1N0M0, poniendo de manifiesto el impacto que el tamaño del tumor ejerce en la sobrevida (9).
Resecciones menores
Un aspecto que merece consideración aparte es el papel que las resecciones menores, segmentectomías y resecciones en cuña, desempeñan en el tratamiento de los tumores pequeños de localización periférica.
Algunas publicaciones han recomendado el empleo de resecciones conservadoras en los pacientes con lesiones periféricas en estado I e informaron tasas de sobrevida similares a las obtenidas después de resecciones convencionales con tasas de recaída local cercanas al 12% (10).
No obstante, recientemente el Lung Cancer Study Group completó un estudio prospectivo aleatorio en el que comparó los resultados obtenidos con lobectomía versus resecciones segmentarias o en cuña en pacientes con enfermedad en estado I. Los resultados de este estudio mostraron una elevada tasa de recaídas locales en el grupo de las resecciones conservadoras (11).
Estos resultados fueron confirmados recientemente por Martíni y cols quienes encontraron una tasa de recaída local del 50% en el grupo de las resecciones segmentarias y en cuña (8). Warren y cols, en un estudio retrospectivo de 173 pacientes sometidos a segmentectomías o lobectomías informaron una tasa de recaídas locales del 22.7% en el grupo de las resecciones segmentarias.
Sobrevida y lobectomía
Adicionalmente, se encontró una diferencia significativa de la sobrevida a 5 años a favor del grupo sometido a lobectomía (12). Los resultados de estas publicaciones confirman que la lobectomía es el tratamiento de elección para los pacientes con carcinoma en estado I.
Las resecciones menores estarían indicadas en pacientes con limitaciones severas de la función pulmonar que no permiten la practica de una lobectomía, resecciones pulmonares prevyas o problemas médicos que contraindiquen una resección mayor.
A pesar que la posibilidad de curación de un tumor en estado I es alta, la incidencia de recaídas es elevada. En un estudio realizado en 598 pacientes con carcinoma de célula no pequeña en estado I Martíni y cols encontraron una incidencia global de recaídas del 27%, de las cuales 20% fueron locales, 8% regionales y 72% a distancia (8).
Debido a que la sobrevida de estos pacientes es alta y la posibilidad de recaídas también, es muy importante insistir en la necesidad de realizar seguimientos prolongados. Existe información contradictoria con respecto al empleo de quimioterapia postoperatoria en pacientes con enfermedad T2N0M0 (13,14) y en la actualidad se están llevando a cabo varios estudios clínicos con quimioterapia neoadyuvante en estos pacientes.
Aparición de segundo tumor
Del mismo modo, en la medida que estos pacientes, particularmente los de la categoría T1N0M0, sobreviven a un primer carcinoma, se encuentran en riesgo de presentar un segundo primario.
La aparición de un nuevo tumor después de una resección completa, con márgenes libres y ausencia de metástasis ganglionares, aún en el pulmón del mismo lado, bien puede representar un segundo primario. Las pautas para considerar un segundo tumor como primario han sido previamente establecidas (15).
No obstante, la posibilidad de que se trate de un segundo primario es mayor cuando el tumor se origina en el pulmón contralateral y la histología es diferente de la del primer tumor.
En una publicación reciente sobre la incidencia de recaídas y segundo primario en 598 pacientes con tumores en estado I el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó una incidencia de nuevos carcinomas en el 34%, de los cuales un tercio fueron carcinomas pulmonares (8).
Esta incidencia relativamente alta ha llevado a la consideración de que estos pacientes son posibles candidatos para quimioprevención, y al desarrollo de varios estudios clínicos randomizados que han evaluado el efecto de la Vitamina A y los retinoides en la prevención de segundos primarios en tumores del tracto aerodigestivo o en la prevención de recaídas en pacientes curados de cáncer primario de pulmón en fases tempranas (16,17).
Los resultados de estos estudios deben considerarse preliminares y se requieren varios años de seguimiento para poder extraer conclusiones válidas. En el presente, el empleo de vitamina A y retinoides solo se recomienda como parte de protocolos de investigación.
Estado II T1N1M0 – T2N1M0
El nuevo sistema de estadificación establece dos subcategorías en este estado: La IIa, que corresponde a la designación T1N1M0 y la IIb en la que se agruparon las designaciones T2 N1M0 y T3N0M0.
Estas modificaciones se hicieron debido a que en la base de datos analizada se encontró una diferencia significativa de la sobrevida entre las categorías T1 y T2, lo cual significa que el tamaño del tumor ejerce un impacto en la sobrevida, tal y como ocurre en el estado I (9).
Como el nuevo sistema de estadificación fue puesto en práctica hace poco tiempo y la información disponible en la mayor parte de publicaciones no analiza los resultados en forma separada para estas dos categorías, en la presente revisión las discutiremos conjuntamente.
De manera similar, los tumores clasificados en la categoría T3N0M0 se comportan de una forma similar a la T2N0M0 y su reasignación al estado IIb pone de manifiesto que estos tumores deben ser tratados en forma primaria con cirugía.
Los tumores pertenecientes a las categorías T1 -2N1M0 representan menos del 5% de la población con cáncer pulmonar y menos del 10% de los tumores resecados. El reconocimiento del compromiso de los ganglios del nivel N1 generalmente se hace durante la cirugía y rara vez es posible establecerlo clínicamente.
La lobectomía es el procedimiento de elección en estos pacientes, seguida de la disección formal de los ganglios del mediastino, la cual es necesaria en este estado debido a la posibilidad elevada de metástasis ocultas.
Sobrevida
En estas dos categorías, el tipo histológico ejerce un efecto importante en la sobrevida, lo mismo que el tamaño y el número de estaciones ganglionares comprometidas (18,19).
Un estudio reciente de los franceses sugiere que cuando el compromiso está limitado a los ganglios intralobares, la sobrevida es muy similar a la de los pacientes sin metástasis ganglionares (N0) (53.6% vs 56.5%), en tanto que aquellos con compromiso de los ganglios hiliares tienen un comportamiento semejante al de los pacientes con N2 (38.5% vs 28.3%) (20).
La sobrevida a cinco años después del tratamiento quirúrgico disminuye en forma importante con respecto al Estado I. Martíni y cols informaron una tasa de sobrevida a los cinco años de 56% y 48% para las categorías T1N1M0 y T2N1M0 respectivamente. La sobrevida fue peor en los adenocarcinomas (21).
El Lung Cancer Study Group informó una tasa de sobrevida a los 5 años de 75% para los tumores escamocelulares y de 52% para los adenocarcinomas en estado IIa (TIN1M0) y de 53% y 25% para los mismos tumores en el estado IIb (T2N1M0) (22).
En el estudio de la base de datos utilizada para establecer las modificaciones al sistema de estadificación, Mountain informó una tasa de sobrevida a 5 años de 55% para el estado IIa del 39% para el IIb, de acuerdo con el estudio histológico de las piezas quirúrgicas (9) Tabla 0.
Tumores que invaden localmente la pared torácica, pleura mediastínica y diafragma (T3N0M0) — Estado IIB
Estos tumores, previamente clasificados en el Estado IIIA, son generalmente lesiones periféricas que invaden localmente la pleura parietal o mediastínica, la pared torácica, el diafragma o el ápice del tórax.
Varios investigadores han mostrado que la sobrevida de estos pacientes es similar a la encontrada en el estado II y más favorable que la del estado IIIA, siempre y cuando no existan metástasis a ganglios linfáticos (23,24,25).
Por esta razón deben ser consideradas para tratamiento quirúrgico primario y la mediastinoscopia debe hacer parte integral de la estatificación prequirúrgica. El procedimiento recomendado en estos casos es la resección en bloque del lóbulo y la zona invadida, acompañada de la disección ganglionar y posterior reconstrucción de la pared torácica.
En dos series retrospectivas de pacientes con tumores T3N0M0 con invasión de la reja costal completamente resecados, Mc Caughan del Memorial y Piheler de la Clínica Mayo encontraron tasas de sobrevida a los 5 años de 56% y 53.7% respectivamente (26,27).
Sobrevida
La sobrevida se redujo en forma significativa cuando se detectaron metástasis a los ganglios linfáticos (21% y 7% respectivamente) (Tabla). La administración de radioterapia postoperatoria es controvertida: En los dos estudios mencionados, su utilización no se tradujo en aumento de la sobrevida o disminución de la tasa de recaídas locales. Por el contrario, Patterson y cols, aun que no demostraron ninguna diferencia en la sobrevida, informaron una reducción de la tasa de recaída local (28).
Varios factores afectan en forma adversa el pronóstico de estos pacientes además del compromiso de los ganglios linfáticos, entre los cuales la profundidad del compromiso de la pared y las resecciones incompletas son los más significativos.
La tasa de recaídas en este estado es elevada y se encuentra alrededor del 60% (29). El sitio más frecuente depende del tipo histológico del tumor: Los escamocelulares presentan mas frecuentemente recaídas locales y regionales, mientras que en los adenocarcinomas son más frecuentes las recaídas a distancia.
Estado IIIA (N2)
La presencia de metástasis a los ganglios del mediastino constituye un factor pronóstico muy adverso y afecta de manera profunda la selección y los resultados del tratamiento. No obstante, a pesar del pesimismo generalizado que esta condición ha producido en clínicos e investigadores, unos pocos pacientes muy seleccionados pueden curarse con cirugía.
La sobrevida global en pacientes con metástasis a los ganglios del mediastino detectadas clínicamente (N2 clínico) no llega al 10% (30). Infortunadamente, cerca del 50% de los pacientes presentan esta condición cuando consultan por primera vez; en nuestro medio este porcentaje puede incrementarse significativamente.
En términos generales los pacientes con compromiso de los ganglios del mediastino pueden incluirse en dos grandes grupos:
1. Compromiso de los ganglios
Aquellos en quienes el compromiso de los ganglios es evidente desde el punto de vista clínico o radiológico o en quienes la mediastinoscopia ha demostrado compromiso de los ganglios del mediastino en varios niveles.
En general, este grupo de pacientes se considera irresecable. Existe, sin embargo, una minoría de pacientes clínica y radiológicamente negativos en quienes la mediastinoscopia es positiva y pueden beneficiarse de una resección quirúrgica, y son aquellos con tumores de célula no pequeña, compromiso de un solo nivel ganglionar y el tumor no ha comprometido la cápsula del ganglio.
En la mayoría de las series este grupo representa sólo un 10% a un 20% de los pacientes con compromiso N2 (31). Pearson y cols en la Universidad de Toronto, en una publicación clásica, informaron una tasa de sobrevida actuarial a los 5 años del 9% para este grupo. En los pacientes a los que fue posible practicar resecciones completas, la tasa de sobrevida aumentó al 15% (30) (tabla).
En otra serie similar, Coughlin y cols informaron una tasa de sobrevida a los cinco años del 18% (32). Existen por lo menos cinco estudios llevados a cabo en la década de los setenta que describen los resultados de la resección de tumores en pacientes con metástasis a los ganglios del mediastino superior identificadas en la mediastinoscopia.
En tres de ellos no se utilizó terapia adyuvante y ningún paciente sobrevivió cinco años. En dos se empleó radioterapia preoperatoria y la tasa de sobrevida informada estuvo cerca del 20% (33).
2. Resecables
El segundo grupo es el de los llamados “resecables” y está conformado por aquellos pacientes que no tienen evidencia clínica de N2 la mediastinoscopia es negativa, y el compromiso de los ganglios se detecta en el curso de la toracotomía.
En el mismo estudio citado anteriormente, Pearson y cols informaron una tasa de sobrevida a cinco años del 24% para este grupo de pacientes con mediastinoscopia negativa (30). La resección completa o curativa sólo fue posible en el 40% y la tasa proyectada de sobrevida en estos pacientes fue del 41%.
En un estudio sobre una población de 1598 pacientes con cáncer de célula no pequeña, Martíni y cols encontraron que 706 tenían compromiso de los ganglios del mediastino, de los cuales 404 fueron considerados potencialmente resecables, de acuerdo con los hallazgos clínicos y radiológicos.
En este estudio no se hizo mediastinoscopia de rutina. Sólo en 151 pacientes (37% de las toracotomías y 9% de los pacientes con N2) fue posible la resección completa con una tasa de sobrevida a los cinco años de 30% (34). Naruke, en Japón, informó una tasa de sobrevida de 19% para las resecciones completas en pacientes con compromiso de N2 (35).
Parece claro que, de acuerdo con la información suministrada, la cirugía como modalidad única o primaria de tratamiento, muestra resultados muy poco satisfactorios en términos de sobrevida a largo plazo. Las terapias adyuvantes postoperatorias tampoco han producido beneficios que se traduzcan en aumento de la sobrevida, como se explicará mas adelante.
Terapias de inducción
Durante las dos últirnas décadas, los esfuerzos de los investigadores se han concentrado en evaluar los posibles beneficios de las terapias de inducción, que involucran quimioterapia o combinaciones de radio y quimioterapia, en el tratamiento del cáncer pulmonar de célula no pequeña localmente avanzado, actualmente incurable con los métodos convencionales de tratamiento.
Los estudios de fase II y algunos estudios prospectivos aleatorios han sugerido un beneficio de las terapias de inducción en comparación con cirugía sola. Mas adelante, en el transcurso de esta revisión, estudiaremos más detalladamente este aspecto.
Estado IIIB. Nódulos satélites ipsilaterales en el mismo lóbulo del tumor primario (T4)
La versión original del Sistema de Estatificación del Cáncer pulmonar de 1986 no presentaba pautas claras que permitieran la categorización de los nódulos sincrónicos localizados en el mismo lóbulo del tumor primario.
Algunos investigadores consideraban que la presencia de cualquier lesión satélite distinta del tumor primario debía considerarse como enfermedad metastásica (Ml) (7), mientras que otros consideraban que la presencia de estas lesiones en el mismo lóbulo debía considerarse como enfermedad localmente avanzada.
Esta controversia fue definida en la cuarta edición del manual del AJCC publicada en 1993, en la que se determinó que las lesiones satélites en el mismo lóbulo incrementaban en un grado la estadificación del factor T, en tanto que los nódulos sincrónicos localizados en distinto lóbulo del mismo pulmón se consideraron 14.
En el Sistema de Estadificación publicado en 1997 se hicieron revisiones importantes en esta clasificación: Cualquier nódulo satélite localizado en el mismo lóbulo del tumor primario se consideró T4 (estado IIIB) en tanto que las lesiones sincrónicas en diferente lóbulo se consideran enfemedad metastásica (Ml).
La asignación de estas lesiones al estado IIIB las coloca automáticamente en el grupo de tumores local y regionalmente avanzados que en principio no son de tratamiento quirúrgico, hecho que ha suscitado controversia debido a los resultados informados en algunas publicaciones.
Nódulos pulmonares satélites
En 1989 Deslauriers evaluó el impacto de lo que él denominó “nódulos pulmonares satélites”, para referirse a las lesiones sincrónicas ipsilaterales con la misma histología pero de menor tamaño que el tumor primario en 84 pacientes (36).
En 64, las lesiones se encontraban en el mismo lóbulo. La enfermedad fue estadificada de acuerdo con la clasificación de 1974, sin tener en cuenta la presencia de lesiones satélites. La sobrevida a los cinco años fue de 54.4%, 40.4% y 20.3% en los estados I, II y III respectivamente, en los pacientes que no tenían lesiones satélites, y de 32%, 12.5% y 5.6% para cada uno de los estados, en el grupo con nódulos.
Estas cifras muestran claramente que los resultados son peores cuando existen lesiones satélites, Sin embargo, también puede observarse que en algunos de estos pacientes pueden obtenerse tasas de sobrevida a largo plazo bastante aceptables con cirugía, lo que sugiere que al menos los pacientes con nódulos satélites en el mismo lóbulo deben ser tratados con resección quirúrgica (Tabla 3).
Nódulos satélite ipsilaterales
| NÓDULOS SATÉLITE IPSILATERALES | |||
| Deslauries (1989) | 84 | Sob 5 | 32% I |
| pac | años | 12.5% II | |
| Watanabe (1991) |
49 | Sob 5 | 5.6% III |
| pac | años | IIIB | |
| Shimizu (1993) | 42 | Sob 2 | 41.5% |
| pac | años | 20% | |
Watanabe y cols (7) evaluaron la sobrevida de 49 pacientes con cáncer pulmonar operados, en quienes identificaron nódulos satélites ipsilaterales en los especímenes quirúrgicos, y la compararon con la de 306 pacientes resecados con tumores en estado IIIA (225) y IIIB (81) que no tenían lesiones satélites.
La sobrevida a Los tres y cinco años fue igual a La del estado IIIA y superior a La del IIIB, lo que sugiere de nuevo quela presencia de estas lesiones en el mismo lóbulo del primario no debe considerarse una contraindicación para la cirugía.
En otro estudio realizado en Japón en 42 pacientes con nódulos ipsilaterales que no fueron detectados en el preoperatorio, Shimizu y cols (37) encontraron que aquellos con lesiones localizadas en el mismo lóbulo tuvieron una sobrevida a los dos años significativamente mejor (41.5%) que la de los que tenían lesiones situadas en distinto lóbulo (20%).
Lesiones satélites localizadas
Las lesiones satélites localizadas en el mismo lóbulo pueden formarse por un mecanismo diferente que las que se encuentran en otros lóbulos.
En los pacientes estudiadas por Deslauriers, estos nódulos estaban situados en la zona adyacente al tumor o hacia la periferia, pero en la misma zona de distribución arterial del tumor primario, lo que ha conducido a especular que estas lesiones se producen por invasión arterial y embolia tumoral subsiguiente.
Las lesiones de localización más central con respecto al primario fueron mucho menos frecuentes (14%) y su formación fue atribuida a metástasis linfáticas en tránsito o embolias venosas (36).
Los resultados obtenidos en los estudios mencionados favorecen el concepto de que los pacientes que tienen lesiones satélites en el mismo lóbulo del tumor primario tienen un comportamiento más favorable que el del resto que integran el estado IIIB y que, a pesar de que forman parte de un estado “no quirúrgico”, deben ser considerados para resección primaria.
Tumores que comprometen la carina (T4)
El compromiso de La carina por tumor coloca al paciente en situación de irresecabilidad. No obstante, algunos autores recomiendan resecciones agresivas como la neumonectomía en manguito con reconstrucción de la tráquea en algunos casos muy seleccionados de pacientes que presentan esta condición.
En dos series de casos, Desaluriers y Jensik informaron unas tasas de mortalidad operatoria de 13% y 29% y unas tasas de sobrevida absoluta a los cinco años del 23% y 15%, respectivamente. Estos autores concluyen que este tipo de procedimiento debe limitarse a pacientes jóvenes y saludables que no tengan metástasis ganglionares (N0) (38,39).
Estado IV. Metástasis cerebrales
Las metástasis cerebrales representan un tercio de las recaídas en los pacientes operados de cáncer pulmonar. Esta cifra probablemente se duplica cuando se analizan estudios de autopsias. Su frecuencia es mayor en los adenocarcinomas.
Cuando estas lesiones aparecen después de haber obtenido el control del tumor primario y no existen recaídas en otros órganos, la sobrevida está determinada por la metástasis cerebral; en los casos no tratados, la sobrevida media es de tres meses (29).
Cuando se presentan metástasis cerebrales múltiples o hay compromiso de otros órganos el tratamiento de elección es la radioterapia sobre el SNC. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes tienen lesiones solitarias.
En estos casos, si la lesión es resecable y no hay evidencia de enfermedad metastásica en otros sitios, La resección quirúrgica, combinada con radioterapia, puede ser efectiva. Existen varias publicaciones que demuestran los beneficios de este abordaje terapéutico.
Los resultados obtenidos en estas series son similares y muestran tasas de sobrevida al año y a los cinco años del orden del 50% y 20% respectivamente (40,4 1).
Revisión del Memorial Sloan Kettering Cancer Center
En una revisión reciente de la experiencia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Burt y cols presentaron los resultados obtenidos en 185 pacientes con metástasis cerebrales tratados con resección y exponen los siguientes criterios para el manejo de estos pacientes: cuando la lesión cerebral se detecta primero y la búsqueda del primario es negativa, el tratamiento consiste en la resección quirúrgica.
Cuando la metástasis aparece después de tratado el tumor primario y no se detectan recaídas en otros sitios, la resección es nuevamente el tratamiento de elección, Si las dos lesiones se presentan simultáneamente y ambas son resecables, se procede primero con la craneotomía y luego la toracotomía.
Si se sospecha que alguna de las dos lesiones puede ser irresecable, debe procederse primero con la de rescabilidad cuestionable. Después de la resección, los pacientes son tratados con radioterapia sobre el cerebro. la tasa de sobrevida a uno y cinco años fue del 55% y del 13%, respectivamente (40).
Terapias complementarias
Radioterapia
La tasa elevada de recaídas, especialmente a distancia, ha determinado la necesidad de encontrar tratamientos sistémicos efectivos. El papel de la radioterapia pre y postoperatoria es bastante controvertido.
La primera no ha demostrado su eficacia, aunque puede ser útil, sola o combinada con quimioterapia, en tumores de resecabilidad marginal come el tumor de Pancoast. En cuanto a la radioterapia postoperatoria, su utilización sigue siendo debatida.
En un estudio prospectivo randomizado en 210 pacientes en Estado II y IIIa, el Lung Cancer Study Group informó una disminución significativa de las recaídas locales y en el mediastino en los pacientes que recibieron radioterapia.
No obstante, esta reducción no se tradujo en un aumento de la sobrevida (42). En otro estudio prospectivo randomizado realizado por el Medical Research Council en Inglaterra tampoco se encontró diferencia en la sobrevida (43).
Los resultados de estos estudios cuestionan la validez de la radioterapia postoperatoria en pacientes resecados con compromiso de N1 o N2. En esta época de reducción de los costos médicos quizás sea el momento de cuestionarnos su valor.
El beneficio potencial obtenido al disminuir las recaídas locales tiene que ser evaluado en relación con la toxicidad y los costos de un tratamiento que, en sí mismo, no mejora la sobrevida. La radioterapia pre y postoperatoria se ha venido utilizando como parte de tratamientos combinados en pacientes en estado II y IIIa.
En estas circunstancias, si la quimioterapia es efectiva, la disminución de las recaídas locales derivada de la radioterapia puede traducirse en mejoría de la sobrevida.
Quimioterapia postoperatoria
No hay mayor controversia en relación con el uso de terapia adyuvante en los pacientes con tumores en estado I completamente resecados, puesto que la resección completa es la modalidad aceptada y única de tratamiento.
Estudio prospectivo Helsinki
Existe sólo un estudio que sugiere algún beneficio con el uso de quimioterapia postoperatoria en estado I. Investigadores de Helsinki realizaron un estudio prospectivo aleatorio con 110 pacientes, en el que se comparó el empleo de quimioterapia postoperatoria con CAP (cisplatino, ciclofosfamida y doxurrobicina), con cirugía sola en el grupo control.
Los resultados de este estudio mostraron diferencias estadísticamente significativas en La tasa de recaídas (4% vs 31%) y en la sobrevida a 5 años (56% vs67%) a favor del grupo que recibió quimioterapia. No obstante, la interpretación de estos resultados ha sido objeto de críticas, por cuanto existen diferencias apreciables en las características de los pacientes asignados a cada grupo (44).
Estudio Lung Cancer Study Group (LCSG)
El Lung Cancer Study Group (LCSG) también evaluó el tratamiento con CAP en pacientes resecados en estado I, en otro estudio de fase III que incluyó 269 pacientes. Se utilizaron dosis de 60 mg/m2 de las tres drogas, administradas en 4 ciclos con intervalos de tres semanas. El seguimiento promedio fue de 3.8 años y los resultados no mostraron diferencias significativas en las tasas de recaída y sobrevida entre los dos grupos (45).
En otro estudio prospectivo, el LCSG evaluó los resultados del tratamiento con CAP en pacientes resecados con adenocarcinoma y carcinoma de células grandes en estado II y III. El grupo control recibió tratamiento postoperatorio con BCG intrapleural y levamisol los resultados mostraron un aumento significativo del intervalo libre de enfermedad y de la sobrevida en el grupo de pacientes tratados con CAP (46).
Sin embargo,la interpretación de estos resultados se ha prestado para confusiones debido a la inclusión del levamisol en el grupo control. Existen varios estudios de Fase III con levamisol en cáncer pulmonar que muestran disminución de la sobrevida en el grupo en el que se ha utilizado esta droga.
Estudio Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center publicaron recientemente los resultados de un estudio de fase III, en el que 72 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo que recibió tratamiento con cirugía y radioterapia (4600cGy) y a otro cuyo tratamiento consistió en cirugía, radioterapia y quimioterapia con vindesina y altas dosis de cis-platino. No se observó ninguna diferencia en el intervalo libre de enfermedad ni en la sobrevida a 1,2 y 5 años (47).
Estudio prospectivo aleatorio en Japón
En Japón, un estudio prospectivo aleatorio en 209 pacientes con tumores completamente resecados en estado IIIA tampoco mostró ningún beneficio en el grupo tratado con quimioterapia (versus cirugía sola). Se utilizó cisplatino y vindesina. La tasa de sobrevida a Los 3 años fue del 37% en el grupo que recibió quimioterapia, versus 42% en el grupo control. La sobrevida media fue de 31 meses versus 37 meses, respectivamente (48).
Estudio en Francia
En un estudio multinstitucional prospectivo aleatorio llevado a cabo en Francia en 267 pacientes, se comparó un grupo que recibió tratamiento con cirugía, quimioterapia con ciclofostamida, doxurrobicina, lomustina, vincristina y cis-platino y radioterpia (6000 cGy) con un grupo control tratado con cirugía y radioterapia (6000 cGy).
Setenta por ciento de los pacientes se encontraba en estado IIIA, 27% en estado II y 3% en estado I. El seguimiento mínimo fue de 6 meses. No se encontró diferencia en el intervalo libre de enfermedad ni en la sobrevida (49).
Terapia neoadyuvante
Numerosos estudios de fase II han mostrado resultados positivos con el uso de esquemas de quimioterapia y quimiorradioterapia neoadyuvante (también llamadas terapias de inducción) en pacientes con cáncer pulmonar de célula no pequeña en estados II y III.
Estos estudios, comparados con controles históricos, han mostrado incrementos de la tasa de resecabilidad, aumento del control local, algunas respuestas patológicas completas e incrementos de las tasas de sobrevida (50).
Varios aspectos deben tenerse en cuenta cuando se evalúan los resultados de la terapia neoadyuvante, tales come las tasas de respuesta clínica, resecabilidad, remisiones patológicas completas, sobrevida a largo plazo, mortalidad y morbilidad asociada con el tratamiento. la mayor parte de estudios de fase II informan tasas de respuesta que varían entre ci 40% y el 70%.
No obstante, con frecuencia se observan discrepancias entre las respuestas clínicas y las patológicas. La tasa de resecabilidad se encuentra alrededor deL 70%, y un 20% de las piezas quirúrgicas no muestran tumor.
No existen estudios prospectivos que evalúen el empleo de quimioterapia neoadyuvante en los estados I y II.
Terapia preoperatoria
Tres estudios de fase III, recientemente publicados mostraron un resultado benéfico muy significativo en pacientes con enfermedad en estado IIIA tratados con terapia preoperatoria (tabla): Resell y cols en España compararon los resultados obtenidos en 60 pacientes tratados con quimioterapia preoperatoria (mitomicina Ciclofosfamida y cis-platino) versus un grupo control tratado con cirugía.
Ambos grupos recibieron radioterapia postoperatoria. Se observó un aumento significativo de la sobrevida media (8 vs 26 meses, p < 0.001) y del intervalo libre de enfermedad (5 vs 20 meses) (51). Roth y cols del MD Anderson publicaron recientemente los resultados de un estudio prospectivo de 60 pacientes con tumores en estado IIIA, en quienes compararon el tratamiento con quimioterapia preoperatoria (cis-platino, VP- 16 y ciclofosfamida) versus cirugía sóla.
Estos autores demostraron un aumento de la sobrevida media (64 vs 11 meses, p<0.008) y de la sobrevida estimada a 1, 2 y 3 años (75%, 60% y 56% vs 45%, 25% y 15%) (52). Un tercer estudio realizado en el National Cancer Institute también mostró resultados favorables, aunque no estadísticamente significativos (53).
La critica más importante que puede hacerse a estos estudios es el número reducido de pacientes. También La heterogeneidad de los pacientes dificulta la interpretación de los resultados (Tabla 4).
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN ENF N2 – ESTUDIOS RANDOMIZADDOS |
||||||
| Rosell | Roth | pass | ||||
| MIC- +Qx |
Qx | CEP+ Qx |
Qx | EP+- Qx |
Qx | |
| 1. Pac No. | 32 | 32 | 33 | 32 | 14 | 14 |
| 2. Resec completa | 80 | 90 | 61 | 66 | NR | NR |
| 3. Sobr. medida (meses) | 26 | 8 | 64 | 11 | NR | NR |
| 4. Sobr 4 años | 29 | 0 | 40 | 15 | 46 | 21 |
| 5. Sobr 5 años | NR | NR | 36 | 15 | NR | NR |
Los resultados de estos estudios han servido de estímulo para evaluar el impacto de la terapia neoadyuvante en los estados I y II, utilizando nuevas drogas. Por ejemplo, el Bimodality Lung Oncology Team (BLOT) de los Estados Unidos está evaluando actualmente el uso de paclitaxel y carboplatino administrados en dos o tres ciclos preoperatorios y luego otros dos o tres ciclos postoperatorios (54). En enero de 1999, habían sido incluídos 106 pacientes.
La respuesta clínica después de 2 ciclos fue del 59% y la tasa de resecabilidaad fue mayor del 90% (resecciones completas). Los resultados finales de este estudio estarán disponibles en los próximos años.
Los agentes terapéuticos nuevos, tales como paclitaxel, gemcitabina, vinorelbina, parecen mejorar la sobrevida en pacientes con cáncer pulmonar avanzado con respecto a las drogas antiguas. Estos agentes representan además la gran esperanza para lograr incrementar a curabilidad de tumores en estados tempranos en el futuro próximo.
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