Editores, Nebulización con Soluciones Hipertónicas en Fibrosis Quística

Un Paso hacia adelante, muchos más por dar

Juan Manuel Lozano, MD, MSc *
*Profesor Asociado Departamento de Pediatría y Unidad de Epidemiología
Clínica Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia

Varios estudios han evaluado la efectividad de micronebulizaciones con soluciones hipertónicas para mejorar la higiene, el drenaje bronquiaI, la función pulmonar y los síntomas de pacientes con fibrosis quística. Wark y McDonald resumieron estas investigaciones en una revisión sistemática publicada en la Biblioteca Cochrane (1). Los revisores concluyeron que a la fecha (febrero de 2000) no existía evidencia suficiente para recomendar el uso rutinario de soluciones hipertónicas en el tratamiento de la fibrosis quística. Ante ello sugirieron realizar nuevas investigaciones que evaluaran el impacto de esta intervención sobre las pruebas de función pulmonar, la frecuencia de exacerbaciones y la calidad de vida, ojalá con seguimiento a largo plazo. Desde entonces se ha publicado un ensayo más que comparó solución salina hipertónica con DNasa recombinante humana (rhDNasa) (2)

El trabajo de Rodríguez, Duque y Sossa publicado en este número de la Revista recoge la sugerencia mencionada en el párrafo previo. En un experimento controlado aleatorio y ciego se comparó el efecto de micronebulizaciones con solución salina al 6% y con solución salina normal en 31 sujetos con fibrosis quística. Luego de medir el estado basal de las pruebas de función pulmonar, los sujetos emplearon en su hogar durante dos semanas, la solución que les fue asignada. Al cabo de este período se repitieron las mediciones funcionales y se suspendió la intervención, obteniendo también información sobre efectos adversos. Por último, los investigadores repitieron las pruebas de función pulmonar en el día 28, dos semanas después de suspender las micronebulizaciones.

Los autores encontraron un incremento de 7.4% y de 3.8% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) luego de dos semanas de tratamiento con las soluciones hipertónica e sotónica, respectivamente. Las cifras correspondientes para la capacidad vital forzada (CVF) fueron 9.9% y 3.2%. Estos incrementos, sin embargo, no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. En ambos tratamientos las mediciones del VEF1 y de la CVF regresaron a los niveles de base dos semanas después de suspenderlos. Por último, se encontró una mayor frecuencia de eventos adversos en quienes recibieron la solución hipertónica.

Tres sujetos del grupo experimental y dos del control presentaron exacerbaciones agudas que impidieron medir la función pulmonar en el seguimiento. Uno más del grupo experimental abandonó el estudio debido a la aparición de tos irritativa durante la inhalación. Un número mayor de individuos del grupo experimental reportó incremento de la tos (ocho versus cuatro) e irritación faríngea (nueve versus ninguno).

El estudio de Rodríguez y colaboradores tiene varios méritos que merecen destacarse. En primer término, se adelantó para responder una pregunta sobre la cual no existe información definitiva en la literatura internacional. De esta forma, los hallazgos contribuyen al avance del conocimiento en el campo. En segundo término empleó un diseño experimental con controles concurrentes, asignación aleatoria y evaluación ciega de los resultados. Por último, los autores reconocen (algo que no todos los investigadores hacen) dos limitaciones importantes de su trabajo. Pese a reclutar el número de sujetos correctamente calculado antes del estudio, tanto el abandono de siete participantes como el cambio del VEF1 encontrado en el grupo intervenido (aumento del 7.4%) en relación con el presupuestado al estimar el tamaño de la muestra (aumento del 15%) llevaron a una reducción en el poder final del experimento. Esto significa que no se puede establecer con certeza si la conclusión del estudio (que no hay diferencias entre las dos soluciones) se debe a que realmente las diferencias no existen o a que, pese a existir, el estudio no pudo encontrarlas (3).

Por último, el mecanismo implementado para establecer la adherencia de los participantes a las intervenciones (llamadas telefónicas) pudo haber dejado de detectar sujetos que no utilizaron las soluciones como se esperaba, lo que también puede afectar negativamente el poder del estudio.

Hay otros puntos que los autores no discuten en profundidad y que merecen atención. En primer término, las exacerbaciones encontradas en cinco participantes y el abandono por otro más debido a tos irritativa, causan preocupación. Si bien es cierto que por abandonar el estudio estos individuos no aportaron mediciones de las pruebas de función pulmonar, que fueron el desenlace principal, las exacerbaciones deberían haberse considerado como un desenlace secundario desfavorable pues es posible que guarden relación con las intervenciones bajo estudio. De hecho, la frecuencia de exacerbaciones es uno de los desenlaces de interés propuestos por Wark yMcDonald (1). Adicionalmente, no es claro si el modesto efecto alcanzado con la intervención se justifica a la luz de la aparición de un número relativamente alto de efectos ind ables, cuya severidad llevó a un sujeto a abandonar el tratamiento.

Por otra parte, Rodríguez y colaboradores administraron las soluciones del estudio empleando un micronebulizador neumático operado con oxígeno. Este sistema es diferente al utilizado por Eng, quien investigó las mismas soluciones en un estudio similar pero administrándolas mediante nebulizador ultrasónico (4). Por último, las intervenciones se mantuvieron por un período de tiempo relativamente corto. Esto impide tener alguna idea sobre su impacto si se administran por períodos más prolongados, como sería el caso para pacientes con una enfermedad irreversible como la fibrosis quística, en especial si se considera que el efecto de las nebulizaciones cesó poco tiempo después de suspenderlas.

¿Hasta dónde se avanza con estos nuevos hallazgos? Desafortunadamente aun se está lejos de tener una respuesta definitiva a la pregunta de interés. Es necesario, en consecuencia, adelantar estudios adicionales que tengan en cuenta los alcances y las limitaciones de los trabajos previos, incluyendo el reportado en este número de la Revista. Además de usar un experimento aleatorio y doble – ciego se debería considerar el empleo de un diseño cruzado, en el que todos los participantes reciban, en un orden establecido por el azar, las dos intervenciones de interés. Por hacer que cada sujeto sea su propio control, este diseño permite reducir el tamaño de la muestra, una ventaja importante en una enfermedad no muy común como la fibrosis quística (5,6).

En segundo término, los desenlaces de interés deberían incluir otros eventos además de las variaciones en las pruebas de función pulmonar, como la frecuencia de exacerbaciones, que quizás sean de mayor importancia clínica. También se debería tener en cuenta al calcular el tamaño de la muestra que algunos sujetos (el 22% de los reclutados por Rodríguez y colaboradores) abandonarán el estudio, con el objeto de realizar los ajustes correspondientes. Finalmente, se podrían implementar otros mecanismos para la medición de la adherencia de los participantes a las intervenciones, como visitas domiciliarias y “conteo de píldoras” (7), de forma que se tengan datos más confiables sobre el empleo de las soluciones por los pacientes a medida que avanza el estudio. En resumen, aun hay trabajo para los investigadores interesados en el tema.

Bibliografia 

1. Wark PAB, McDonald V. Nebulised hypertonic salme for cystic fibrosis (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, lssue 3, 2002. Oxford: Update Software
2. Suri R, Metcalfe C, Lees B, Grieve R, Flather M, Normand C, Thompson 5, Bush A, Wallis C. Comparison of hypertonic salme and alternate-day or daily recombinant human deoxyribonuclease in children with cystic fibrosis: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 1316-1321
3. Makuch RW, Johnson MF. Some issues in the design and interpretation of “negative” studies. Arch mt Med 1986;146: 986-989
4. Eng PA, Morton J, Douglass JA, Riedler J, Wilson 1, Robertson CF. Short-term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic salme in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1996; 21: 77-83
5. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Basic study design. En: Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of clinical trials. New York: Springer. Third Edition, 1998; 41-60
6. Pocock SJ. Crossover trials. En: Pocock SJ. Clinical trials. A parctical approach. Chichester: John Wiley & Sons. 1983;110-122
7. Farmer KC. Methods for measuring and monitoring medication regimen adherence in clinical trials and clinical practice. Clin Ther 1999; 21:1074-1090