Linfoma primario del pulmón con infiltración amiloide
Paciente de 39 años de edad con diagnóstico de linfoma linfoplasmocitario. En enero de 2.002, consulta por presentar un cuadro de 15 días de evolucion consistente en tos seca y disnea. Esta sintomatologia se inicio mientras gozaba de un periodo de vacaciones en tierra caliente.
Al regresar a Bogotá los síntomas se intensificaron, pero en un nuevo viaje una ciudad intermedia de clima templado estos síntomas disminuyeron. Al retornar nuevamente a Bogotá presenta una intensificación de los síntomas con tos seca marcada, disnea progresiva, dolor torácico en el hemitorax derecho, fiebre no cuantificada, razón por la cual decide consultar al medico. Durante todo este periodo recibió tratamiento empírico sintomático.
La paciente es Ingeniero Industrial, actualmente ejecutiva bancaria y previamente sana, sin ningún antecedente de importancia. Niega tabaquismo e ingesta de licor. G1A0C1. Planifica con DIU. (Lea también: Factores relacionados con mortalidad en insuficiencia respiratoria crónica en EPOC)
Diego Severiche H. MD*, Mauricio Pelaez: MD**, Juan G. Uribe MD***, Rodrigo Acosta MD****
* Internista Neumólogo Clínica del Country. Profesor Asistente Jefe de Area de Medicina Interna Universidad de la Sabana}
* Cirujano de Tórax Clínica del Country.
*** Patólogo Clínica del Country
**** Patólogo Clínica del Country
Introducción: examen inicial
Al examen sé encontró paciente en malas condiciones generales con taquipnea marcada TA 120/80 FC: 1107min FR: 36/min T° 39. 5 °C. No había cianosis. RsCsRs taquicardicos sin soplos. La auscultación pulmonar había soplo tubario en todo el hemitorax derecho.
Matidez a la percusión en dicho hemitorax. El resto del examen físico se encontró normal. Con una impresión diagnostica de Neumonía adquirida en comunidad con posible derrame paraneumonico de ordeno hospitalización y estudios complementarios.
Paraclinicos
Leucocitosis leve con desviación a la izquierda. PCR elevada. Los demás estudios de laboratorio clínico de rutina se encontraron normales. Se tomo Rx tórax que mostró extenso derrame pleural derecho ( Fig. 1).
Figura No. 1. Radiografía de tórax que mostró extenso derrame pleural derecho
Con estos resultados se procedió a realizar toracocentesis diagnostica y evacuadora con catéter, extrayendo aproximadamente 2.500 c.c de liquido serohematico. El resultado del liquido fue de un exudado con celularidad mixta. El control radiologico fue reportado como persistencia del derrame, sin poderse descartar proceso consolidativo y/o masa pulmonar (Fig. 2).
Figura No. 2. El control radiológico fue reportado como persistencia del derrame, sin poderse descartar proceso consolidativo y/o masa pulmonar
Se realizo ecografía torácica que reporto mínima cantidad del liquido pleural. Con este resultado se decide realizar TAC de tórax que reporta extensa masa pulmonar en hemitorax derecho con calcificaciones periféricas, desplazamiento del mediastino, pequeñas adenomegalias mediastinales y escasa cantidad de liquido pleural. (Fig. 3 y 4). TAC de abdomen y gamagrafia ósea son negativos para lesiones tumorales.
Figura No. 3. TAC de tórax que informa extensa masa pulmonar en hemitórax derecho con calcificaciones periféricas, desplazamiento del mediastino, pequeñas adenomegalias mediastinales y escasa cantidad de líquido pleural.
Figura No. 4 TAC de abdomen y gamagrafia ósea son negativos para lesiones tumorales.
Con el cuadro clínico actual se excluye la impresión diagnostica inicial y se enfrenta a una masa pulmonar con calcificaciones periféricas de etiología no establecida, pero en donde indudablemente se descarta la de una lesión tumoral de origen broncogenico y se plantean otras posibilidades de tumores no broncogenicos.
No se contempla la posibilidad de hacer estudios diagnósticos histologicos prequirurgicos como biopsias con aguja o biopsia transbronquial, ante la posibilidad de no proporcionar un diagnostico claro y retardar una conducta terapéutica. Se interconsulta a cirugía de tórax, para realizar resección de la lesión tumoral previa estudio con biopsia por congelación.
La paciente es llevada a cirugía. Se encuentra extensa masa pulmonar con compromiso del hilio y pulmón derecho. La biopsia por congelación es reportada como tumor maligno de célula redonda pequeña y posible infiltración amiloide.
Se decide continuar con la extracción de la lesión tumoral. Por el marcado compromiso del pulmón derecho y del hilio pulmón es necesario realizar neumectomia pulmonar derecha. En su postoperatorio inmediato la paciente es llevada a Cuidado Intensivo, donde presenta inestabilidad hemodinamica inicial. El postoperatorio posterior es satisfactorio, y la paciente es dada de alta de la institución.
Reporte de patología
El reporte definitivo de patología es el de una masa de aspecto tumoral de 20 cms de diámetro con áreas blanquecinas de aspecto nacarado. Al corte una superficie de color ladrillo con áreas blanquecinas de bordes geográficos (Fig. 5).
A la microscopia se encuentra material rosado homogéneo acelular (amiloide) acompañado de infiltrados linfoplasmocitarios densos y en grupos infiltrantes. Los linfocitos son regulares maduros (Fig. 6 y 7). Los estudios de inmunohistoquimica muestran en células plasmaticas positividad para CD79a, y cadenas ligeras lambda.
Los linfocitos T son positivos con CD3. Adicionalmente hay marcación positiva con anticuerpos CD 20. El diagnostico definitivo de patología es el LINFOMA LINFOPLASMOCITARIO. AMILOIDOSIS. COMPROMISO DE GANGLIOS ESTACION 4, 7; PLEURA, DIAFRAGMA, GANGLIOS HILIO PULMONAR, EXTENSO COMPROMISO PULMON DERECHO.
Posteriormente a la paciente se le realizó biopsia de medula ósea la cual fue negativa para lesión tumoral. El reporte de Electroforesis de proteínas fue reportado como normal. En este momento la paciente se encuentra en programa de quimioterapia. Inicialmente se le administro Rituxam previo a quimioterapia. Posteriormente se inicio Fludarabina, Mitoxantrona y Dexametasona.
Discusión
Un hecho que desconcertó en el análisis inicial de este caso era la presencia de calcificaciones periféricas y la cápsula evidente en los estudios radiologicos. Ahora es vidente que este ello se debía a la infiltración amiloide presente.
Es claro que una lesión tumoral de tal magnitud y la escasez de síntomas manifestada por la paciente descartaba de plano un origen tumoral broncogenico, quedando entonces como primera posibilidad las lesiones tumorales malignas no broncogenicas. Así que se hará una revisión de estas posibilidades, culminado con análisis amplio del Linfoma primario pulmonar.
Carcinoide y carcinomas neuroendocrinos
Los tumores carcinoides bronquiales hacen parte de una familia de tumores, que parecen originarse del tejido de la cresta neural primitiva, o células de Kulchitsky, incluyendo los carcinoides intestinales, APUDOMAS, y carcinomas de células pequeñas. El carcinoide bronquial se caracteriza por células pequeñas y uniforme en apariencia con citoplasma acidofilo y un fino punteado de cromatina.
Estos son tumores raros que se pueden presentar a cualquier edad, pero con una media hacia los 40 años. Estos tumores pueden extenderse por vía de los linfáticos a del lecho vascular; los tumores productores de serotonina son raros en el pulmón.
La tos es el síntoma mas frecuente, y la hemoptisis es excepcional a pesar de ser lesiones muy vascularizadas. Debido a que pueden ocasionar obstrucción bronquial se puede encontrar estridor, sibilancias, neumonía recurrentes, bronquiectasias o abscesos pulmonares y los síntomas estarán relacionadas a estos cuadros en particular.
Los hallazgos radiologicos pueden depender del tumor mismo o por la obstrucción bronquial y sus consecuencias. Las masas tumorales usualmente no son necroticas o varían en densidad y menos del 10% tienen calcificaciones visibles.
A pesar de ser tumores muy vascularizados se puede tomar biopsias de la lesión sin mayores complicaciones de sangrado. La cirugía es el único medio de tratamiento curativo de estos tumores, la radioterapia tiene un papel paliativo y la quimioterapia tiene un papel limitado en los tumores metastasicos. El octeotride puede reducir marcadamente los síntomas asociados con la liberación de serotonina. La sobrevida media en muchas series es mas de 10 años.
Tumores mucoepiteliales
Se pueden clasificar en benignos como los adenomas, entre ellos hay varios tipos y los cistoadenomas. En los malignos se encuentran entre otros el carcinoma mucoepidermoide, carcinomas de células acinares, adenocarcinoma mucinoso, mioepitelioma maligno cistoadenocarcinoma papilar.
Estos tumores son muy raros y pueden ser confundidos con carcinomas broncogenicos. Debido a que los tumores se originan en la mucosa de las vías aéreas grandes, los síntomas y signos están relacionados con irritación y obstrucción de las mismas. Tos, sibilancias, estridor, hemoptisis, disnea, y ocasionalmente fiebre y perdida de peso.
No hay un patrón radiologico especifico y puede depender del tumor mismo o de su complicaciones. La broncoscopia revela masas polipoides o sesiles dentro de la vía aérea. Usualmente la biopsia es adecuada para hacer el diagnostico.
La excisión local es la terapia preferida. La fulguración o terapia con láser son tratamientos potencialmente paliativos en pacientes que no son candidatos a cirugía. La quimioterapia es paliativa y restringida a pacientes con lesiones metastásicas. La historia natural y el resultado del tratamiento difiere de cada uno de las variedades de este grupo de tumores.
Sarcomas
Virtualmente cualquiera de las estructuras mesenquimales en y alrededor del pulmón pueden desarrollarse en sarcomas, aunque los sarcomas primarios del pulmón son extremadamente raros.
Los síntomas dependen de la localización del tumor: los localizados en la vía aérea producen tos sibilancias, hemoptisis, y signos de obstrucción; los localizados en el parenquima pueden ser asintomaticos hasta que alcancen un tamaño suficiente para comprimir la vía aérea; los sarcomas vasculares pueden ocasionar embolismo pulmonar.
Desde el punto de vista radiologico se pueden presentar como una masa pulmonar solitaria, o acompañada de hallazgos asociados a complicaciones como derrame pleural, infarto pulmonar u obstrucción de la vía aérea. El diagnostico de un sarcoma primario del pulmonar requiere de una cuidadosa exclusión de tumores en otra parte.
El tratamiento quirúrgico puede ser curativo para lesiones pequeñas bien diferenciadas. Tumores pobremente diferenciados no son tan curables y la cirugía puede ser paliativa. Lesiones no resecables o recurrentes pueden ser tratadas con radioterapia o quimioterapia aunque las respuestas son usualmente breves y la sobrevida es menor de un año.
Blastoma pulmonar y carcinosarcoma
Ambas entidades son extremadamente raras. El blastoma pulmonar es un tumor de bajo grado que consiste en elementos embrionarios epiteliales inmaduros que forman tubulos y glándulas. Los blastomas pueden presentarse a cualquier edad y mas comúnmente se aparecen como una masa parenquimatosa La resección es usualmente curativa. La radioterapia puede ser útil para paliacion pero el papel de la quimioterapia no ha sido definido.
El carcinosarcoma es un tumor mixto. Es reportado principalmente en fumadores y puede ser ocasionado por el cigarrillo. Es vista principalmente en la edad media de la vida o en hombres viejos. Su comportamiento clínico es muy similar a los tumores broncogenicos.
Puede presentarse como masas endobronquiales o lesiones parenquimatosas. El diagnostico puede obtenerse de la misma manera que para el carcinoma broncogenico. La cirugía es el tratamiento preferido. La radioterapia es apropiada para paliacion. La quimioterapia tiene un papel limitado, si lo hay.
Tumorlets pulmonares
Son mas una curiosidad medica. Se considera se derivan de células neuroendocrinas normales en el pulmón. Los tumorlets se mantienen como un enigma patológico.
Mieloma múltiple y Macroglobulinemia de Waldenstrôm
Estos dos tumores se derivan de células B productoras de inmunoglobulinas; células plasmaticas productoras de IgG, IgA, IgE en mieloma, y linfocitos plasmocitoides productores de IgM en macroglobulinemia. En raros caso estas entidades pueden presentarse como masas parenquimatosas pulmonares o derrame pleural.
El compromiso pulmonar primario es frecuentemente asintomatico. La disnea puede ser el primer síntoma en un derrame pleural grande. Los síntomas clínicos pueden incluir adenomegalias o visceromegalias en pacientes con macroglobulinemia, petequias o púrpura y síntomas de hiperviscosidad tales como plétora vascular, edema o falla cardiaca congestiva.
A los rayos X las lesiones parenquimatosas son masas pobremente circunscritas o nódulos. Lesiones óseas liticas pueden ser signos útiles en mieloma múltiple, aunque la osteopenia difusa es común en ambas enfermedades.
El plasmocitoma solitario tiene un buen pronostico si es tratado con cirugía o radioterapia. Los pacientes con derrame pleural son tratados con escleroterapia y quimioterapia sistemica.
Melanoma pulmonar primario
Estos tumores en casos raros pueden tener localización bronquial o parenquimatosa, y todos ocurren en adultos. El tratamiento puede ser efectivo con cirugía. La radioterapia puede ser paliativa.
Linfoma primario del pulmón
Los linfáticos del pulmón están divididos dentro de dos sistemas de drenaje interconectados, uno que drena a través de la pleura visceral y alrededor del pulmón y dentro de los ganglios linfáticos mediastinales y un segundo sistema que drena del parenquima centralmente a los ganglios peribronquiales e hiliares.
Pequeños agregados submucosos de células linfoides son prominentes en las bifurcaciones bronquiales y cerca de los bronquiolos respiratorios dístales. Permanece controversial si estos agregados linfoides representan un verdadero sistema linfoide secundario especializado, tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT).
BALT
Se ha considerado que el BALT juega un papel en la respuesta inmunologica a antígenos inhalados que se extienden en la vía aérea. Conceptualmente el BALT y su mejor análogo desarrollado en el tracto gastrointestinal, el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pueden ser considerados como parte del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), que puede ser distinto pero no necesariamente exclusivo del sistema somático basado en los ganglios linfáticos y el bazo.
La proliferacion linfoide del pulmón representa una rara y molesta colección de entidades, incluyendo lesiones pulmonares primarias, que van desde una gama de enfermedades comprendidas en las hiperplasias reactivas a los linfomas malignos de alto grado.
Procesos reactivos
Dada la limitación de espacio, los procesos reactivos serán solamente mencionados. Estos procesos pueden ser divididos en la formas nodular y difusa.
Las entidades que se presentan en la forma nodular son: la Granulomatosis linfomatoidea; Nódulos linfoide intrapulmonares; Granuloma hialinizante pulmonar; Granuloma de células plasmaticas; Enfermedad de Castleman; Amiloidosis nodular y enfermedad de deposito de cadena ligera; Hiperplasia linfoide nodular de BALT.
Las entidades que se presentan con un compromiso difuso esta las Hiperplasia folicular de BALT; Hiperplasia linfoide difusa BALT, dentro de la cual esta la Neumonitis intersticial linfoide asociada a múltiples enfermedades autoinmune, síndromes de inmunodeficiencia, infección por virus, inducidas por drogas, y misceláneos; Linfaadenopatia angioinmunblastica.
Linfoma primario del pulmón
El Linfoma Primario del pulmón se define como el linfoma que involucra el pulmón y algunas veces los nódulos linfoides hiliares, son ambos tumores raros que comprenden solamente el 0.3% de todas las neoplasias pulmonares primarias y menos del 10% de los linfomas extranodales.
El Linfoma Hodgkin(LH) y el no Hodgkin(LNH) son neoplasias malignas cuyo sitio de origen es predominantemente el tejido nodular linfoide y puede involucrar otras sitios extranodales incluido el pulmón.
Estos tumores son considerados que pueden aparecer de MALT o de los nódulos interbronquiales o canales linfáticos. La similitud de los linfomas MALT en todos los sitios sugiere que la estimulación antigenica previa es la causa. Sin embargo no se conoce cual puede ser el antígeno en el caso pulmonar. Esto sugiere que algún grado de hiperplasia linfoide es una precondicion necesaria para el desarrollo de esos linfomas.
Clasificación real de los linfomas
Recientemente se estableció la clasificación REAL de los linfomas. Ella se basa en los hallazgos morfológicos, técnicas inmunologicas y genéticas. Él más común subtipo histologico de linfoma primario del pulmón es un proceso linfoproliferativo de bajo grado, que son tumores de células B que parecen aumentar del BALT y como se menciono anteriormente este forma parte del MALT.
Bajo la clasificación REAL este es un subtipo de linfoma de células B de zona marginal. El segundo más frecuente tipo histologico de LNH que involucra el pulmón es el Linfoma células B grandes difuso.
Al examen macrosocopico, los nódulos linfomatosos varían de 2 a 20 cms de diámetro son de un color marrón y de consistencia carnosa. Al examen microscópico las masas son densas y monótonas, colapsan la arquitectura del pulmón y colapsan los espacios aéreos.
Algunas veces el patrón de crecimiento dominante es intersticial con prominente expansión perivascular y peribronquial. En muchos casos el linfoma se extiende dentro de los espacios aéreos para formar una neumonía linfomatosa y frecuentemente invade las estructuras pulmonares normales, incluyendo la pleura visceral y cartílago bronquial.
Hallazgos relevantes en los linfomas
Otro hallazgo importante es la presencia de centros germinales de apariencia reactiva en muchos de esos linfomas. Las células mas características son de tamaño pequeño a medio, con moderada cantidad de citoplasma pálido y tienen un núcleo con delineación irregular.
Tienen una semejanza con centrocitos. La heterogeneidad citologico también se ve en estos tumores. Las células pueden tener una irregularidad nuclear y semejan pequeños linfocitos o pueden contener citoplasma abundante claro semejando células B monocitoides.
Hallazgos secundarios frecuentemente vistos en estos linfomas incluyen fibrosis, esclerosis y raramente necrosis en el centro de los nódulos, focos de neumonía organizada, deposito de amiloide nodular o difuso alveolar, células gigantes multinucleadas, granulomas sarcoidales y aun vasculitis granulomatosa.
Los linfomas linfoplasmociticos y linfoplasmocitoides (Clasificación de Kiel) o linfomas linfociticos plasmocitoides (Clasificación de Lukes-Collins) mas probablemente representan tumores de la zona marginal nodal.
Diagnóstico diferencial de los linfomas primarios
El diagnostico diferencial de los linfomas primarios incluyen el linfoma maligno de bajo grado de MALT; LNH célula grande difuso; Linfoma de células B bajo grado con diferenciación plasmocitica; granulomatosis linfomatoidea; Desordenes linfoproliferativos post trasplante; LNH inespecificos de células T periféricas; linfomas linfoblasticos: LNH relacionado con SIDA; y raramente LH y linfomatosis intravascular.
La edad de aparición de los síntomas es amplia, entre los segunda y novena décadas, con un promedio de 58 años. La incidencia en hombres es igual que en mujeres, y un 10% de los pacientes tienen enfermedades preexistentes como Lupus o Síndrome de Sjôgren.
El hallazgo clínico marcador de estos tumores es la tendencia a permanecer localizados en el pulmón por largos periodos de tiempo. El intervalo de tiempo entre los hallazgos de anormalidades radiológicas y el diagnóstico patológico definitivo, se reportó, de estar entre 1.5 y 21 años con una media de 5.3 años.
Muchos de los pacientes son asintomaticos a la presentación. Cuando aparecen, los síntomas respiratorios son más comunes que los síntomas sistemicos, e incluyen tos, disnea, dolor torácico y hemoptisis.
Los síntomas constitucionales pueden incluir perdida de peso, fiebre, diaforesis o fatiga. El examen físico es normal en muchos pacientes, aunque puede encontrarse algunos síntomas respiratorios. Esto contrasta con el cuadro presente en pacientes con LH y LNH en donde los pacientes son sintomáticos.
Nódulo solitario de pulmón en casos de linfoma primario
Muchos pacientes con linfoma primario del pulmón tienen un nódulo solitario, masa o infiltrado en la radiografía. El tamaño de la lesión puede variar de 2 a varios centímetros de diámetro. El broncograma aéreo se puede ver tanto en los Rx simples y en la TAC en cerca del 51% de los pacientes.
En un 25% de los casos pueden verse áreas de consolidación localizadas o múltiples. Un infiltrado difuso alveolar o intersticial es visto en menos del 10% de los casos y derrame pleural en un 12%. Las adenomegalias están ausentes por definición.
El diagnóstico de linfoma requiere de un adecuado espécimen de biopsia. La broncoscopia no se recomienda como procedimiento de eleccion para establecer el diagnostico de Linfoma. La prioridad más importante en la evaluación de cualquier lesión linfoide, es la de obtener secciones histologicas de alta calidad y material suficiente para otros estudios ancilares.
Debe enfatizarse que no hay una simple alteración genética molecular o fenotipica, diagnostica del tumor por si misma. En la actualidad se debe tener considerable reserva en el uso rutinario de biopsias con aguja para establecer el diagnostico primario de linfoma maligno, debido al amplio rango de lesiones proliferativas linfoides, las limitaciones técnicas y el corriente nivel de precisión diagnostica requerida para determinar opciones de tratamiento.
La eleccion del tratamiento se basa en el subtipo histologico del tumor, el tamaño, y las condiciones medicas generales de comorbilidad. El aspecto mas importante es el histologico. Pacientes tratados con quimioterapia más agresiva tienden a adquirir una remisión mas temprana, pero esas remisiones no son más durables, ni mejoran el periodo libre de enfermedad, y no incrementa la sobrevida total.
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