Comparación de la efectividad de la micronebulación de solución salina hipertónica al 6% vs solución salina normal en pacientes con fibrosis quística en Hospital Santa Clara

Resumen

La enfermedad pulmonar en la fibrosis quística (FQ) se caracteriza por abundante producción de secreciones espesas, alteración del transporte mucociliar, e infecciones bronquiales recurrentes. La solución salina hipertónica (SSH) ha mostrado aumentar el transporte mucociliar y la expectoración de esputo, mejorando la función pulmonar de los pacientes con FQ.

Objetivo

El objetivo del presente estudio fue determinar si la SSH al 6% nebulizada produce un mayor grado de mejoría de la función pulmonar que la solución salina normal (SSN) al 0.9% en pacientes con FQ.

Diseño

Ensayo clínico aleatorizado con evaluación ciega del efecto

Materiales y métodos

Asignamos de manera aleatoria a 31 pacientes con FQ a recibir los dos tipos de soluciones durante 2 semanas, realizando espirometrías antes de iniciar la administración de las soluciones, a las 2 semanas (el último día de terapia) y a las 4 semanas (2 semanas después de finalizada la terapia).

Resultados

Terminaron el estudio 24 pacientes con una edad media de 10.5 (rango 5 a 33 años). Después de 2 semanas los pacientes que recibieron SSH presentaron un mayor porcentaje de incremento del VEF1 que los pacientes que recibieron SSN (7.36 ± 14.9 vs 3.84 ± 17.80%), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.60). Los pacientes que recibieron SSH reportaron con mayor frecuencia irritación faríngea que los que recibieron SSN (p < 0.05).

Conclusiones

A pesar de una mayor frecuencia de efectos adversos menores, la SSH parece producir una mayor mejoría de las pruebas de función pulmonar que la SSN en pacientes con FQ, efecto que no pudimos demostrar probablemente debido al tamaño reducido de pacientes con el consecuente bajo poder del estudio. (Lea también: Nebulización con soluciones hipertónicas en fibrosis quística)

Palabras clave: solución salina hipertónica, fibrosis quística, mucolíticos.

Autores: Carlos Rodríguez Martínez1, Ricardo Aristizábal Duque2, Mónica Patricia Sossa3
1. Neumólogo Pediatra Fundación Neumológica Colombiana
2. Neumólogo Pediatra Hospital Santa Clara Jefe Departamento Pediatría Hospital Santa Clara. Coordinador Postgrado Neumología Pediátrica Hospital Santa Clara – Universidad El Bosque
3. Médico Especialista en Epidemiología y Bioestadística Epidemióloga Hospital Santa Clara

Summary

Background. The lung disease in cystic fibrosis (CF) is characterized by thick secretions production, impaired mucociliary clearance and recurrent bronchial infection. The nebulized hypertonic saline (HS) has been demonstrated to enhance mucociliary clearance and sputum expectoration, improving lung function in patients with CF.

Objective. The aim of this study was to determine if nebulized HS produce a greater improvement in lung function than normal saline (NS) in patients with CF.

Design. This was a single – blind, randomized clinical trial.

Patients and methods. We randomly allocate to receive 10 ml of either 0.9% NS or 6% HS to 31 patients with CF. A spirometry was performed before therapy started, two weeks after its beginning, and two weeks after its completion.

Results. Twenty-two patients with a mean age of 10.5 (range 5-33) years completed the study. Following 2 weeks of treatment there was a greater improvement from baseline FEV1 in patients treated with HS than in those on NS therapy (7.36 ± 14.9 vs. 3.84 ± 17.80%); this difference wasn’t significant although (p = 0.60). Pharyngitis during inhalation was reported significantly more frequently in patients treated with HS than in those treated with NS (p < 0.05).

Conclusions. We conclude that despite a greater incidence of minor adverse effects, the HS seems to produce a greater improvement in lung function than NS in patients with CF, effect that we couldn’t demonstrate probably for small number of subjects and consequent low power of this study.

Key words: Hypertonic saline, cystic fibrosis, mucolytics.

Introducción

La fibrosis quística (FQ) es un complejo desorden metabólico caracterizado por la disfunción de las glándulas exocrinas incluyendo glándulas sudoríparas, páncreas y las glándulas mucosas del aparato respiratorio, gastrointestinal y reproductivo (1).

A nivel del sistema respiratorio el defecto básico de la enfermedad conduce a la producción de secreciones respiratorias anormalmente deshidratadas que obstruyen las pequeñas vías aéreas y que posteriormente son colonizadas por diferentes bacterias, creando un círculo vicioso (2).

Se genera de esta manera una bronquitis crónica y severa que lleva a la acumulación de neutrófilos hiperestimulados en la vía aérea, los cuales producen enzimas proteolíticas que en última instancia son las responsables de la injuria de la vía aérea (2).

Para favorecer la remoción de estas secreciones una de las soluciones que ha mostrado mayor efectividad es la DNAsa recombinante humana, presentando los paciente a los que se les nebuliza menos infecciones intratorácicas y hospitalizaciones, con una mejoría de la función pulmonar del 5 al 15% (3).

No obstante, sus beneficios se han probado con su uso continuo y los efectos sobre la función pulmonar desaparecen a los pocos días de su suspensión (3).

En nuestro medio tiene como limitante adicional su alto costo. También para favorecer la remoción de las secreciones se han utilizado las soluciones salinas del 0.9 al 6% (4), teniendo estas la ventaja de un menor costo.

Aplicación de la SSH en la superficie del epitelio respiratorio

Diferentes estudios han mostrado que la aplicación de solución salina hipertónica (SSH) a la superficie del epitelio respiratorio, aumenta la cantidad de sodio y cloro en el líquido de la superficie de la vía aérea; como resultado el gradiente osmótico se incrementa y el agua es atraída a la superficie de la vía aérea rehidratando así el líquido periciliar (5) (6).

El movimiento de agua a la luz de la vía aérea hidrata las secreciones de la vía aérea, mejorando sus propiedades viscoelásticas (7). Otro mecanismo de acción propuesto, es que la SSH induce la liberación de prostaglandina E2 (PGE2) del epitelio de la vía aérea (7).

La PGE2 se sabe que incrementa la frecuencia de batido ciliar (7). La combinación de la mejoría de las propiedades reológicas y el incremento de la frecuencia de batido ciliar promueve la depuración de secreciones de la vía aérea (7).

Adicionalmente el líquido de la superficie de la vía aérea en pacientes con FQ es hipotónico, por lo que la nebulización de SSH reestablece el imbalance iónico. A la SSH también se le ha atribuído un papel en la defensa de la vía aérea.

Mizgerd y cols, mostraron que en ambientes de baja concentración de sodio (Dentro del rango que es típico en pacientes con FQ), la habilidad de los neutrófilos circulantes de fagocitar y matar la Pseudomona aeuruginosa, está significativamente reducida, y al lograr reestablecer las cantidades de sodio a lo normal, la capacidad de los neutrófilos de fagocitar y matar regresó a lo normal (8).

Efectos de la administración de SSH

Los efectos de la administración de SSH han sido menores y reversibles al suspender su administración, habiéndose reportado broncoconstricción, una ciliostasis reversible o irreversible dependiendo de la concentración de la solución, irritación faríngea, incremento de la tos y sensación de apretamiento del pecho (9).

Sin embargo, a pesar de estas ventajas descritas de la SSH para los pacientes con fibrosis quística, el grupo Cochrane de revisiones sitemáticas, al evaluar los ensayos clínicos publicados que pretenden demostrar la eficacia de la SSH en pacientes con fibrosis quística, concluyó que deben realizarse estudios adicionales para determinar su efecto en las pruebas de función pulmonar, calidad de vida, frecuencia de exacerbaciones respiratorias y comparar su eficacia con la DNAsa recombinante humana, debido a que en la actualidad no hay evidencia suficiente para el uso rutinario de SSH en pacientes con FQ (10).

El objetivo del presente estudio fue determinar si la SSH al 6% nebulizada produce un mayor grado de mejoría de la función pulmonar que la solución salina normal (SSN) al 0.9% en pacientes con FQ.

Materiales y métodos

Se realizó un ensayo clínico con asignación aleatoria con evaluación ciega del efecto. La población de estudio fueron los pacientes que conforman el grupo de manejo integral de FQ del Hospital Santa Clara, los cuales son atendidos regularmente en el servicio de Consulta Externa de la Institución.

Criterios de inclusión

Los criterios de inclusión fueron:

1. Diagnóstico confirmado de FQ por medio de electrolitos en sudor: >60 meq/l en dos tomas y clínica sugestiva de la misma.

2. Clínicamente estables, definidos como ausencia de exacerbación respiratoria en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.

3. Realización regular de terapia respiratoria en el hogar, por parte de la madre o persona encargada del cuidado del paciente y

4. Medicación estable durante al menos 14 dias, previos al inicio del estudio. Los pacientes fueron excluidos si presentaron broncoconstricción significativa, definida como una disminución del VEF1 mayor al 20% respecto a la medición basal, luego de la primera micronebulización con la solución salina respectiva o exacerbación respiratoria durante las 4 semanas previas al inicio del estudio, durante el mes que duró la realización del mismo.

Exacerbación respiratoria

Se definió exacerbación respiratoria como:

1. Presencia de dos o más de los siguientes síntomas o signos: Incremento de la frecuencia y duración de la tos; aumento de la cantidad de secreciones bronquiales o cambios en su viscosidad, color o presencia de hemoptisis antes del inicio del estudio; disminución de la tolerancia al ejercicio o aumento de la fatiga que presentaban previamente (si la presentaba); astenia; aparición reciente de disnea, o aumento en los pacientes que ya la presentaban previamente; fiebre; taquicardia en ausencia de fiebre; incremento de la frecuencia respiratoria; uso de músculos accesorios mayor a los que utilizaba previamente; anorexia; pérdida de peso; malestar general; aumento de los hallazgos auscultatorios previos, tales como sibilancias, estertores de alta tonalidad o disminución de ruidos respiratorios.

2. Presencia de deterioro radiológico, según el puntaje radiológico de Brasfield, en lo concerniente a atrapamiento de aire, infiltrados lineales, lesiones quísticas nodulares, lesiones mayores (atelectasia o consolidación lobar o segmentaria) y severidad general (impresión de cambios en la severidad de la radiografía).

3. Caída en la oximetría de pulso del 6% respecto a los valores inmediatamente anteriores

4. Caída en la función pulmonar, definida como disminución de la CVF y del VEF1 mayor del 10% respecto a los valores previos.

Una vez cumplidos los criterios de inclusión, los pacientes fueron asignados de manera aleatoria para ser distribuidos en dos grupos, grupo experimental y el grupo de control utilizando una tabla de números aleatorios. Se consideró como grupo control a los pacientes a los que se les administró SSN 0.9%, y como grupo experimental a los pacientes a los que se les administró SSH 6%.

SSH en grupo experimental

La SSH 6% que fue utilizada para los pacientes del grupo experimental, fue preparada por el Químico Farmaceuta del Hospital Santa Clara un día antes del inicio del estudio, en la cámara de flujo laminar del Hospital, utilizando todas las medidas de asepsia y antisepsia.

Se obtuvo de mezclar 250 cc de agua destilada (Que se obtuvieron de extraer 250cc de una bolsa de 500cc de agua destilada) con 250cc de cloruro de sodio, obteniéndose de esta manera 500cc de solución salina hipertónica al 6%.

Además, se prepararon en total 2500cc de la solucion al realizar la mezcla mencionada en 5 oportunidades (5 bolsas de agua destilada de 500cc cada una y 125 ampollas de natrol de 10cc cada una), y se envasaron en la cámara de flujo laminar bajo las mismas condiciones de asepsia y antisepsia, en tubos esteriles de 5cc con tapa.

Se envasó la solucion en 420 tubos de 5cc, cantidad calculada para que los 15 pacientes del grupo experimental micronebulizaran 5cc de la solucion 2 veces al dia durante los 14 dias de duración de su administración. Para cada micronebulización en el hogar se usó cada vez un tubo diferente, garantizando de esta manera la esterilidad de la solucion administrada.

Un estudio piloto realizado un mes antes del inicio del estudio mostró que el cultivo de la solución salina hipertónica después de 14 días de preparada en la forma que se indicó, fue negativo, asegurando así la esterilidad de la solución administrada.

SSN en grupo control

La SSN que fue utilizada por los pacientes del grupo control, fue envasada bajo las mismas condiciones y en tubos estériles de apariencia exterior idéntica, obteniéndose de ésta manera 420 tubos de 5cc cada uno, cantidad calculada para que los 15 pacientes del grupo control micronebulizaran 5cc de la solución 2 veces al día durante los 14 días de duración de su administración. Para lo anterior se utilizaron 5 bolsas de solución salina normal, de 500cc cada una.

Los tubos con la solución salina respectiva, se entregaron a la madre o persona encargada del cuidado del paciente en bolsas plásticas no transparentes, todas de apariencia externa idéntica. En cada bolsa se introdujeron 28 tubos con la solucion salina respectiva, que fue la cantidad de tubos que requirió cada paciente durante los 14 dias de duración del estudio.

Los tubos se introdujeron en 30 de las bolsas mencionadas, las cuales se numeraron de 1 a 30, y sólo el Químico Farmaceuta conoció cuál de las dos soluciones contenían cada una de las bolsas.

El estudio tuvo una duración de 28 días para cada paciente. A continuación se describirán los eventos que se relizaron en cada uno de los 28 días que duró el estudio para cada paciente:

El día anterior al inicio del estudio, se llamó al hogar a cada uno de los pacientes ya contactados previamente, y se le recordó a la madre o persona encargada del cuidado del paciente la asistencia al día siguiente a la consulta, así como la necesidad de no administrar broncodilatadores 6 horas previas al inicio del estudio, y asistir a la consulta con su propia máscara de micronebulización y un inhalador de dosis medida del broncodilatador que usualmente utiliza.

Día 1

Una vez asignados los pacientes a los dos grupos, previo cumplimiento de los criterios de inclusión se informó a la madre o persona encargada del cuidado del paciente, acerca de la investigacion que se iba a realizar y se diligenció el formato acerca del consentimiento informado.

Uno de los médicos investigadores realizó una evaluación inicial, registrando cuidadosamente en el formulario de recolección de la información, los datos básicos de registro del paciente, así como el VEF1 y la CVF hallados.

Las mediciones fueron realizadas por dos estudiantes de terapia respiratoria previamente entrenadas, con un espirómetro Pruritan Benett calibrado diariamente, cumpliendo los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad de la ATS (11).

Se registraron otros datos tales como el peso, talla, edad, uso de broncodilatadores inhalados y/o esteroides inhalados y/o sistémicos, edad del diagnóstico de la enfermedad, tipo de mutación presente, colonización del tracto respiratorio por los gérmenes más frecuentes y la pulsooximetría medida bajo condiciones ideales. La medición de las pruebas de función pulmonar se hizo siempre en las horas de la mañana.

Se explicó a la madre o persona encargada del cuidado del paciente, que era necesario que durante todo el estudio siguiera la terapia respiratoria que venía realizando al paciente, al igual que el uso de los medicamentos que venía recibiendo previamente. A la vez se indicó la necesidad de informar el cambio de alguno de estos medicamentos o alguna otra novedad a cualquiera de los investigadores.

Según la aleatorización mencionada, las soluciones fueron repartidas a cada grupo de pacientes por uno de los médicos investigadores, desconociendo éste, como se mencionó, el tipo de solución que entregó.

Este día se inició la administración de la solución asignada, mediante micronebulizacion, utilizando un nebulizador neumático, y una fuente de oxígeno a un flujo de 6 litros por minuto.

Primera micronebulización

La primera micronebulización fue realizada por una estudiante de terapia respiratoria participante del estudio, quien instruyó a la madre o persona encargada del cuidado del paciente acerca de cómo realizarlas y desde ése momento fue la madre o persona encargada quien realizó en el hogar las siguientes micronebulizaciones siguiendo las instrucciones antes dadas.

A los pacientes se les administró 15 minutos antes de la primera micronebulización con la solución respectiva, 400 mcg de salbutamol inhalado con camara espaciadora.

En estos pacientes además se volvió a hacer la medición del VEF1 después de la primera micronebulización con la solución correspondiente. Como ya se mencionó, si esta medicion del VEF1 caía mas del 20% respecto a la basal, el paciente se excluiría del estudio.

Análisis estadístico de los valores espirométricos

Los valores espirométricos basales, previos a la primera micronebulización de la solución correspondiente fueron los utilizados para el análisis estadístico.

Días 1 a 14

Durante este periodo de tiempo, a los pacientes se les administró en el hogar por parte de la madre o persona encargada de su cuidado la solución respectiva mediante micronebulización, según la aleatorizacion realizada previamente. La micronebulización se hizo 2 veces al día durante 14 dias. Los 5cc de la solución correspondiente requeridos para cada micronebulización, fueron extraídos cada vez de un tubo diferente.

Durante éste periodo de tiempo las estudiantes de terapia respiratoria que colaboraron con el estudio realizaron un seguimiento telefónico para asegurarse de que se administraban las soluciones respectivas de manera adecuada.

Día 14

Este dia se realizó una nueva medición de la CVF y el VEF1 a cada uno de los pacientes por las estudiantes de terapia respiratoria, con el mismo instrumento y con las mismas pautas tenidas en cuenta durante la primera medición.

Se interrogó a los pacientes acerca de algun cambio respecto a la medicación utilizada o alguna otra novedad, y se registró en el instrumento de recolección destinado para tal fin.

Días 14 a 28

Se dieron indicaciones a la madre o persona encargada del cuidado del paciente, de no administrar durante este periodo de tiempo las soluciones utilizadas en el periodo anterior (SSH 6% ni SSN 0.9%). Además se indicó que continuara con los medicamentos y terapia respiratoria que administraba y relizaba antes del inicio del estudio.

Día 28

Se citó a los pacientes de nuevo a consulta para el último control con los investigadores, y se realizó nuevamente medicion de VEF1 y CVF a cada uno de ellos.

De igual manera se les interrogó acerca de cualquier novedad en el tratamiento o la evolución de la enfermedad, información que se registró en el instrumento de recolección de datos destinado para tal fin.

Plan de análisis

El análisis estadístico fue realizado con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (SPSS 10.0). Los datos demográficos se expresaron como medias ± desviación standard (SD). Las diferencias de las variables categóricas entre los dos grupos fueron analizadas mediante las pruebas chi cuadrada o el test exacto de Fisher, según la necesidad.

Para la comparación de las variables continuas se utilizó la prueba t para grupos independientes cuando las variables se distribuían normalmente, y la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney en caso contrario.

Las mediciones del VEF1 y la CVF en los distintos días se analizaron mediante un análisis varianza de un solo factor (ANOVA). Los análisis de correlación se realizaron utilizando el coeficiente de correlación de Pearson.

Para determinar las variables asociadas al valor basal del VEF1 se ajustó un modelo de regresión lineal múltiple, utilizando el porcentaje predicho del VEF1 basal como variable dependiente y la edad del diagnóstico, edad, tiempo de tratamiento de la enfermedad y uso de esteroides inhalados como variables independientes.

Se utilizó la prueba de chi cuadrada o de Fisher, según la necesidad para comparar la frecuencia de efectos adversos entre los dos tipos de soluciones. Todos los test estadísticos fueron de 2 colas y llevados a un nivel de significancia de 0.05.

Basados en estudios anteriores respecto al tema hallados en la literatura (9), asumiendo una desviación standard de cambio del VEF1 del 16%, el tamaño de muestra necesario (n) fue de 15 pacientes para cada grupo de tratamiento, para mostrar un 15% de diferencia entre los dos grupos de cambio del VEF1 respecto a la medición basal, con un nivel de significancia estadítica = 0.05 y un poder del 80%.

Resultados

1. Características basales

Los criterios de inclusión fueron cumplidos por 31 pacientes, 29 de ellos niños y adolescentes y 2 adultos, realizándose la aleatorización para incluirlos en el grupo control y el grupo experimental.

De este grupo, 7 pacientes no finalizaron el estudio debido a agudización respiratoria (2 del grupo control y 3 del grupo experimental), a tos irritativa durante la inhalación (1 del grupo experimental) y a falta de asistencia a los controles (1 del grupo control).

Las características basales de los 24 pacientes que completaron el estudio se muestran en la tabla 1. No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las características basales entre los dos grupos.

2. Test de función pulmonar

Ningún paciente presentó una disminución del VEF1>20% posterior a la primera micronebulización con SSH 6%.

Después de dos semanas de administración de las respectivas soluciones hubo mejoría en las pruebas de función pulmonar en los dos grupos. El porcentaje medio de aumento del VEF1 en el día 14 respecto a la medición basal fue mayor en el grupo experimental que en el control (7.36 ± 14.90% vs 3.84 ± 17.80%).

Sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.60). El día 28, dos semanas después de suspender las micronebulizaciones con las respectivas soluciones, el porcentaje medio de cambio del VEF1 respecto a la medición al día 14, fue una disminución de 2.37 (± 17.95%) en el grupo control, comparado con 9.60 (± 7.46%) en el grupo experimental. (p=0.21) (Gráfico 1).

Al dicotomizar el aumento del VEF1 medido el día 14 como mayor o menor al 15% y correlacionarlo con el tipo de solución administrada mediante el test exacto de Fisher, no se encontró diferencia estadísticamente significativa respecto al tipo de solución administrada (p=0.66).

El porcentaje medio de aumento de la CVF en el día 14 respecto a la medición basal también fue mayor en el grupo experimental que en el grupo control (9.92 ± 12.93% vs 3.22 ± 15.05%); sin embargo esta diferencia tampoco fue estadísticamente significativa (p=0.25).

El día 28, dos semanas después de suspender las micronebulizaciones con las respectivas soluciones, el porcentaje medio de cambio de la CVF respecto a la medición del día 14, tuvo una disminución de 3.97 (± 5.14) en el grupo control, comparado con 12.06 (± 7.15) en el grupo experimental, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0.05) (Gráfico 2).

Dicotomizar el aumento de la CVF

Al dicotomizar el aumento de la CVF medido el día 14 como mayor o menor al 15% y correlacionarlo con el tipo de solución administrada mediante el test exacto de Fisher, no se encontró diferencia estadísticamente significativa respecto al tipo de solución administrada (p=0.90).

A pesar de que con la administración de la SSH 6% hubo un incremento del VEF1 y de la CVF en las mediciones realizadas el día 14, y posteriormente una disminución en las realizadas el día 28, ésta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.38 y p=0.30). Lo mismo ocurrio con el VEF1 y la CVF medidos con la administración de SSN 0.9% (p=0.72 y p=0.78).

El porcentaje predicho del VEF1 se correlacionó significativamente de manera negativa con la edad (r= -0.42, p=0.03) y la edad del diagnóstico (r= -0.46, p=0.02), y de manera positiva con el tiempo de tratamiento de la enfermedad (r=0.39, p=0.04).

Se ajustó un modelo de regresión lineal múltiple utilizando el porcentaje predicho del VEF1 basal como variable dependiente y la edad del diagnóstico, edad, tiempo de tratamiento de la enfermedad y uso de esteroides inhalados como variables independientes.

No se incluyeron otras variables independientes debido a la alta correlación entre éstas y las demás variables independientes incluidas en el modelo, o a la falta de correlación significativa en el análisis bivariado.

Las dos únicas variables que se asociaron de manera significativa al porcentaje predicho del VEF1 fueron la edad a la que se realizó el diagnóstico (b= -1.93, p=0.003) y el uso de esteroides inhalados (b= -23.46, p=0.01).

Evolución

La pulsooximetría aumentó en la medición del día 14 respecto a la del día 1 en los pacientes del grupo control (1.2 ± 1.8%) y en los pacientes del grupo experimental (0.9 ± 1.6%), no siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p= 0.55).

De la misma manera se presentó disminución de la pulsooximetría en la medición del día 28 respecto a la del día 14 en el grupo control (0.6 ± 1.2%) y en el grupo experimental (1.5 ± 1.7%), tampoco siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p= 0.07) (Gráfico 3).

3. Efectos secundarios

En cada control y en cada uno de las llamadas telefónicas que realizaron las estudiantes de terapia respiratoria para seguimiento de los pacientes, se hizo un registro de los efectos secundarios de cada tipo de solución.

Se reportaron 27 efectos secundarios relacionados con las micronebulizaciones: 7 en el grupo control y 20 en el grupo experimental. La irritación faríngea se presentó con una frecuencia significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron SSH 6% comparado con los que recibieron SSN 0.9% (p<0.05) (Tabla 2).

En un paciente que inicialmente se había asignado al grupo experimental, el incremento de la tos fue de tal magnitud, que se retiró voluntariamente del estudio.

Discusión

En este estudio los pacientes que recibieron micronebulizaciones con SSH 6% presentaron un porcentaje de aumento del VEF1 mayor que el de los pacientes que recibieron micronebilizaciones con SSN 0.9% en la medición del día 14 respecto a la medición del día 1. (7.36 ± 14.90% vs 3.84 ± 17.80%).

Sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.60). La CVF se comportó de manera similar, siendo mayor el aumento en el grupo que recibió SSH 6% que en el grupo que recibió SSN 0.9% (9.92 ± 12.93% vs 3.22 ± 15.05%), diferencia que tampoco fue estadísticamente significativa.

Igualmente, posterior a la suspensión de las micronebulizaciones con cada una de las soluciones se produjo un porcentaje de disminución del VEF1 mayor en el grupo experimental que en el grupo control (9.60 ± 7.46% vs 2.37 ± 17.95%), diferencia que no fue estadísticamente significativa (p=0.21), y un porcentaje de disminución de la CVF también mayor en el grupo experimental que en el grupo control (12.06 ± 7.15% vs 3.97 ± 5.14%), diferencia que sí fue estadísticamente significativa (p<0.05).

Comportamiento de las pruebas de función pulmonar

El comportamiento de las pruebas de función pulmonar en las mediciones realizadas en el día 14, inmediatamente posterior a la administración por dos semanas de las soluciones respectivas, y en el día 28, dos semanas después de suspendidas las micronebulizaciones, fue tal como se ha reportado en la literatura (9).

Es decir un aumento de estos parámetros en la medición realizada en el día 14, mayor en el grupo experimental que en el control, y una disminución posterior en la medición realizada en el día 28, también mayor en el grupo experimental, mostrando de esta manera el efecto reversible descrito con la administración de este tipo de soluciones (12).

Debido a que a las nebulizaciones con solución salina normal se les han atribuido efectos tales como aumento del aclaramiento mucociliar nasal y pulmonar (12) (13), el aumento de las pruebas de función pulmonar en este grupo se podrían considerar más un efecto terapéutico que placebo.

Diferencias

Sin embargo las diferencias que hallamos en nuestros pacientes no fueron estadísticamente significativas, excepto la disminución de la CVF del día 28 respecto a la del día 14. Esta falta de diferencia estadísticamente significativa en nuestro trabajo podría deberse a dos factores.

En primer lugar a que el número de pacientes que finalizaron el estudio fue menor al calculado inicialmente, lo que determinó que el poder del estudio sea menor del 80%, aumentando así la posibilidad de haber cometido un error tipo II, es decir que nuestros resultados se deban a un falso negativo.

Este número reducido de pacientes se debió en primer lugar a que el número de pacientes con fibrosis quística en la Institución con capacidad de realizar una adecuada maniobra espirométrica (mayores de 5-6 años) es limitado. Además después de haber cumplido los criterios de inclusión y haber iniciado el estudio, no lo finalizaron 7 pacientes por las razones ya mencionadas.

En segundo lugar, a pesar de que se hizo un seguimiento telefónico a cada una de las madres o personas encargadas del cuidado de los pacientes para asegurar de esta manera la administración de las soluciones, no fue posible controlar la forma en que se realizaron las micronebulizaciones en el hogar: no se midió el débito de los nebulizadores que usaron los pacientes, ni fue posible controlar las condiciones de la fuente de oxígeno, lo que probablemente conllevó a que los nebulizadores generaran aerosoles con partículas de diferente diámetro de masa media (MMD), lo que indudablemente puede haber afectado los resultados del estudio.

¿Es realmente la SSH al 6% más efectiva?

También existe la posibilidad de que la SSH 6% realmente no hubiera sido más efectiva que la SSN 0.9%, y las diferencias encontradas hayan sido producto del azar, pero esto es más improbable debido a la tendencia sistemática de un mayor aumento de los parámetros de función pulmonar con la SSH 6% que con la SSN 0.9%, y a la mayor disminución de estos parámetros al suspender la administración SSH 6% comparada con la SSN 0.9%, siendo esta disminución estadíticamente significativa para la CVF (p<0.05).

La correlación negativa y significativa encontrada entre el porcentaje del predicho del VEF1 y la edad, está de acuerdo con el deterioro de la función pulmonar que se describe ocurre en estos pacientes con la edad (14), especialmente si no reciben el tratamiento adecuado o si éste se ofrece de manera tardía (15).

Esta última afirmación también está de acuerdo con con nuestros hallazgos debido a la correlación negativa y significativa hallada entre el porcentaje del predicho del VEF1 y la edad a la que se realizó el diagnóstico, y la correlación positiva y significativa entre este mismo porcentaje y el tiempo de tratamiento de la enfermedad.

Además al ajustar el modelo de regresión lineal múltiple con este porcentaje como variable dependiente, las dos únicas variables que se asociaron de manera significativa con el porcentaje de predicho del VEF1 fueron la edad a la que se realizó el diagnóstico y el uso de esteroides inhalados.

La asociación con la edad a la que se realizó el diagnóstico demuestra la mencionada importancia del diagnóstico temprano para mejorar el pronóstico pulmonar de estos pacientes, y la asociación con el uso de esteroides inhalados denota el mayor uso de este grupo de medicamentos a medida que hay mayor deterioro de la función pulmonar.

Pulsooximetría

La pulsooximetría se comportó de la misma manera, es decir un aumento inmediatamente posterior a la finalización de la administración de las soluciones, y una disminución posterior a 14 días de su suspensión, aunque la diferencia entre los dos tipos de soluciones no fue estadísticamente significativa, probablemente porque el efecto de la micronebulización de la SSH 6% no tiene un efecto directo sobre esta variable fisiológica o por el bajo poder del estudio mencionado.

Efectos adversos

Respecto a los efectos adversos, estos fueron más frecuentes en el grupo experimental que en el grupo control, pero sólo fueron de la magnitud suficiente como para abandonar el estudio en un paciente, debido a incremento de la tos inmediatamente posterior a la micronebulización con SSH 6%.

Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes que completaron el estudio fueron precisamente éste incremento de la tos, sensación de apretamiento del pecho e irritación faríngea, siendo sólo esta última reportada significativamente más frecuente en los pacientes que recibieron SSH 6% (p<0.05), a pesar de que este efecto adverso sólo se ha descrito en la literatura con el uso de altas concentraciones de solución salina (12%) (16).

Conclusión

En conclusión, a pesar de una mayor frecuencia de efectos adversos menores, la SSH parece producir una mayor mejoría de las pruebas de función pulmonar que la SSN en pacientes con FQ, efecto que no pudimos demostrar probablemente debido al tamaño reducido de pacientes con el consecuente bajo poder del estudio.

Creemos que en los próximos estudio acerca de este tema, sería importante incluir un mayor número de pacientes, posiblemente mediante un estudio multicéntrico, para de esta manera lograr un estudio de mayor poder; y controlar las condiciones de la fuente de oxígeno y el débito de los nebulizadores empleados por los pacientes.

Adicionalmente creemos que se debería considerar la posibilidad de administrar SSH en una concentración menor, intentando así disminuir los efectos adversos, y lograr una mejor adherencia terapéutica por parte de los pacientes.

Agradecimientos 

Agradecemos a quienes hicieron posible la adecuada finalización del presente trabajo, por su decidida colaboración:

Cristina Garzón. Estudiante Terapia Respiratoria. Universidad Manuela Beltrán.
Viviana Neira. Estudiante Terapia Respiratoria. Universidad Manuela Beltrán.
Rodrigo González. Químico Farmaceuta. Hospital Santa Clara.

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