Dieta Rica en Grasa sobre la Aorta y el Hígado, Discusión

Una de las principales causas atribuidas a la calcificación de las arterias ha sido la dieta rica en grasas y por ende rica en colesterol con aumento de las diferentes lipoproteínas. Estudios en cultivo han mostrado que en células vasculares o mesenquimales se producen nódulos mineralizados a causa del estrés oxidativo17, leptina18 y puede ser inhibido por las lipoproteínas de alta densidad (HDL)19,20. En cultivo aislado de células estromales de médula ósea de rata C57BL/6 con dieta rica en grasa in vivo fallan en la diferenciación de los osteoblastos así como los cultivos in vitro de LDL oxidada inhiben la calcificación21. Una posible explicación a esta paradoja es que las LDL oxidadas afectan diferencialmente la calcificación tanto en hueso como en las arterias, fenómeno que también se ha visto en tratamiento con la estátinas que tiene efecto tanto en los mecanismos de resorción como de la formación y el efecto sobre la pared arterial no ha sido documentado.

Estudios clínicos del efecto de los lípidos sobre la calcificación de la pared arterial han evidenciado que los niveles de LDL se encuentran relacionados proporcionalmente con las HDL e inversamente con la prevalencia y extensión de la calcificación coronaria midiendo el colesterol total22,23. Sin embargo, esto sugiere, pero no es conclusivo, que las lipoproteínas tengan un efecto directo sobre la calcificación coronaria per se. La calcificación coronaria en buena medida ofrece una buena correlación con la arteriosclerosis coronaria y los estudios histológicos demuestran esta relación entre el aumento de placa, el nivel de arteriosclerosis24 y la concentración sérica de LDL25.

La evidencia muestra que la enfermedad cardiovascular tanto en el hombre como en la mujer después de los 50 años, es la primera causa de morbimortalidad por encima del cáncer cervicouterino y de mama26. La lesión arteriosclerótica es multifactorial, como tuvimos la oportunidad de mencionarlo en la I parte de este artículo.

Uno de los factores en la organización de la placa ateromatosa es la dieta rica en lípidos y un modelo aceptado experimentalmente es el conejo27. El primer estudio relacionado con la ateroesclerosis en conejos se describe en 190828, donde se induce lesión mediante una dieta rica en colesterol. Es conocido que en humanos la restricción de hidratos de carbono conlleva a una disminución de triglicéridos y aumento de la HDL-colesterol a diferencia de la dieta rica en colesterol que presenta una disminución de la HDL y aumento de los TGs29. El conejo es un buen modelo para estudio de la aterogénesis, donde se sabe que parte del colesterol pertenece a una mayor proporción de LDL, tiene proteínas de transferencia de esteres de colesterol y lipoproteinlipasa.

Podemos dividir la calcificación de las arterias en dos grandes orígenes: las que se presentan a nivel de la media y las que comprometen la intima. Se puede presentar la mineralización como un componente del ateroma o en ausencia de placa ateromatosa. Este concepto explica cómo con el correr de los años los vasos se calcifican progresivamente y sólo producen alteraciones patológicas cuando se presenta ruptura o lesión de la placa ateromatosa. Las calcificaciones que se presentan a nivel de la intima o cerca del endotelio son las que tienen más riesgo de ruptura y contribuyen en la formación de trombos. La calcificación de la media ocurre independiente de la placa de ateroma conocida como esclerosis de Monckeberg, la cual se ha observado en placas radiográficas en forma de hileras o rieles observados en gente joven con o sin enfermedad metabólica30. Se han descrito estas alteraciones en trastornos metabólicos de líquidos y electrolitos, hipervitaminosis D y estados terminales de insuficiencia renal. Experimentalmente se ha obtenido con la administración de Vitaminas D en ratas, cerdos y conejos31. A nivel de la intima, esta capa es mucho más delgada en todas las especies y diferentes estudios clínicos y experimentales demuestran cómo el estrés hemodinámico y la proliferación fibromuscular determinan un adelgazamiento de la intima con efectos catastróficos a nivel cardio-cerebro-vascular. La calcificación de la intima ocurre con dos patrones distintos, uno con acúmulos de áreas mineralizadas en forma de puntos, alargados y de localización, cerca de la capa media con un componente de metaplasma que incluye médula ósea y áreas similares a las encontradas en el hueso. Parece que presenta las mismas características de los osteoblastos y osteoclastos, pero este tipo de calcificación no se puede descalcificar por los métodos convencionales. Por otro lado, existe un patrón difuso de la calcificación en todas las áreas de la intima que se ha confirmado por estudios radiológicos y que al parecer está comprometido con eventos clínicos32.

El colesterol en la dieta ha sido uno de los factores más estudiados en la literatura y el conejo por su sensibilidad a producir lesiones ateromatosas ante dietas ricas en grasas, combinadas o no, con periodos de intervención cortos de 8-12 semanas y otros de 24-32-50 semanas. Los estudios de Zulli y cols.33 desarrollaron placas de arteriosclerosis con 0,5% de colesterol durante 12 semanas; Pfister34, con igual porcentaje de colesterol durante 3 semanas; Zhang y cols.35 utilizaron colesterol al 1% por 12 semanas; Ozer y cols.36, colesterol al 2% por 4 semanas y Shakuto y cols.37 con colesterol al 1% durante 10 semanas. Otros estudios hacen combinaciones de colesterol y grasa saturada, como el equipo de Juzwlak y cols.38, quienes han desarrollado aterosclerosis en conejos mezclando 0,5 g/kg de grasa saturada con 0,5 g/kg de colesterol durante 12 semanas; Gil-Hernández y cols.39 provocan la aparición de estría grasa en conejos con la ingesta de colesterol al 1,5% junto a grasa saturada al 3% (manteca de cerdo) durante 4 semanas y placas de ateroma a las 8 semanas. En este grupo se observaron depósitos mínimos de macrófagos cargados de lípidos haciéndose más abundantes a los 20 días. La placa aparece a nivel aórtico a los 30 días con depósito de macrófagos en la intima tipo estría grasa y la verdadera placa apareció a los 50 días. Este estudio confirma los hallazgos encontrados a nivel de aorta y especialmente en las conejas control con dieta rica en grasa.

La medición del adelgazamiento de la intimamedia de la carótida (MIT) por ultrasonido es una técnica no invasiva disponible desde los años 80 pero que tan sólo hace una década se ha visto su utilidad clínica para calcular el riesgo cardiovascular tal como el infarto del miocardio (MI), la enfermedad coronaria (CHD) y la enfermedad cerebrovascular40. Esta técnica tiene sus limitaciones porque sólo evidencia el adelgazamiento o engrosamiento de los vasos posiblemente en un periodo preclínico en función de la arteriosclerosis pero su información sobre la hipertensión no es clara. Es posible que en la medida que se pueda diagnosticar tempranamente la formación de placa y posible ruptura será un elemento importante en la enfermedad cardiovascular41.

En la evaluación de la placa en aorta de conejos se han utilizado diferentes métodos invasivos y no invasivos: desde sondas para lesión endotelial, radiación, sustancias químicas y doppler42. En el presente estudio se observa como las conejas intactas sometidas a dieta aumentan el diámetro de la aorta y de la intima 18.4% y 33,33%, respectivamente, siendo menor en las conejas ovariectomizadas. Estos datos concuerdan con un estudio similar utilizando estatinas donde disminuyen la formación de placa con relación a la coneja control43. En un estudio utilizando espectrometría de absorción atómica (AAS) se encuentra que la dieta rica en grasa en conejas aumenta en un 95% las concentraciones de hierro en el pulmón y 7% en el riñón; hay disminución de cobre del 16% en la aorta y 71% de Zinc en el riñón, postulándose que el hierro tiene que ver con el proceso de aterogénesis por producción de radicales libres, depósito y absorción de lípidos intra y extracelular en la intima, en el tejido conectivo, proliferación de músculo liso, degradación de la matriz extracelular e inestabilidad de la placa. En anemia inducida previene la progresión de la arteriosclerosis44.

Es así que una evidencia en este mismo sentido demuestra cómo la administración de fosfolípidos esenciales (EPL) a la dieta rica en grasa a conejos presenta una disminución significativa de las áreas arterioscleróticas en la aorta, con baja en la concentración de los lípidos, aparición de colesterol eterificado y del malonilaldehído a nivel plasmático. Por otro lado, existe una disminución en la concentración de radicales libres de ascorbato en sangre e hígado45. Recientemente, desde el punto de vista de la biología molecular, la paroxonasa-1 (PON-1) es una enzima que hidroliza fosfolípidos oxidados, la cual ante una dieta rica en grasa reduce la actividad de esta enzima aumentando la oxidación de las LDL, postulándose esta molécula como un candidato para terapia génica antiaterogénica46.

Con relación al hígado, la dieta rica en grasa en conejos produce una alteración en el sistema de monocito – macrófago con infiltraciones grasas en dicho órgano47. La activación de este sistema se presenta como una simple esteatosis similar a la observada en el hígado graso (NASH) no alcohólico. Desde el punto de vista nutricional se observan alteraciones de citoquinas, especies reactivas de oxígeno (ROS), peroxidación lipídica y disfunción mitocondrial. Etiopatogénicamente la resistencia a la insulina juega un papel primordial en la esteatosis hepatocelular con acumulación de lípidos, especialmente triglicéridos en todo el complejo de la cascada de la inflamación48. Los resultados de este estudio también así lo demuestran (Figura 11).

Conclusiones

Los efectos de la dieta rica en grasa (1%) en conejas evidencia aumento en el grosor de la intima-media con depósito de lípidos a nivel del endotelio y músculo liso. En el hígado se aprecian lesiones perilobulillares y signos de hígado graso, especialmente en las conejas con dieta y ovariectomizadas. Aunque estamos conscientes de las limitaciones para sacar conclusiones al haber sacrificado un solo sujeto, este modelo permitirá futuras investigaciones en el campo de la arteriosclerosis.

Agradecimientos

A las directivas de la universidad y a la Vicerrectoría de Investigaciones por el apoyo recibido para la realización de este proyecto. A todos nuestros colaboradores, quienes desinteresadamente nos ayudaron en la consecución de los conejos, su control pre y postoperatorio.

A la clínica veterinaria que nos prestó sus instalaciones para la realización de los procedimientos quirúrgicos. Al personal de la clínica: bioterio, médicos veterinarios cirujanos, anestesiólogo, ecografista, patólogos y estadística de la UDCA, quienes hicieron posible concluir exitosamente esta investigación.

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