Lower-dose vs. high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study.
JAMA 2009;302:774-780.
Abstract copyright © American Medical Association. All rights reserved. Used with permission.
ELLIS MJ, GAO F, DEHDASHTI F, ET AL.
Nivel de Evidencia: I
Contexto. Se ha hipotetizado que, paradójicamente, la terapia de deprivación de estrógenos con inhibidores de aromatasas sensibiliza los receptores hormonales de las células cancerosas de mama a bajas dosis de estradiol.
Objetivo. Determinar si 6 mg de estradiol (diario) es una terapia viable para mujeres postmenopáusicas con avanzada resistencia a inhibidores de aromatasas en cáncer de mama con receptores hormonales positivos.
Diseño, lugar y pacientes. Un estudio randomizado fase 2 de 6 mg vs. 30 mg de estradiol diarios (abril 2004–febrero 2008). Ya se cerró la captación de pacientes. Pacientes elegibles (66 randomizados) tenían cáncer de mama metastásico tratado con un inhibidor de aromatasas con progresión libre de supervivencia (> 0 = a 24 semanas) o recidivante (después de > o = 2 años) del uso coadyuvante de inhibidor de aromatasa. Pacientes a alto riesgo de efectos adversos relacionados con el estradiol se excluyeron. Las pacientes fueron examinadas después de 1 y 2 semanas para toxicidad clínica o de laboratorio y reacciones de rebote y después cada 4 semanas. El control radiológico del tumor se hizo cada 12 semanas. Al menos una lesión medible o 4 lesiones medibles (sólo enfermedad ósea) fueron evaluadas para respuesta tumoral.
Intervención. Se randomizaron a recibir una tableta genérica de estradiol de 2 mg 3 veces aldía o 5 tabletas de 2 mg 3 veces al día.
Resultado principal medido. Objetivo primario: tasa de beneficios clínicos (respuesta más estable de la enfermedad a las 24 semanas). Resultados secundarios: toxicidad, supervivencia libre de progresión, calidad de vida, tiempo de falla del tratamiento y propiedades predictivas de reacción de rebote metabólico detectado por tomografía computarizada de emisión de positrones con fluoro-deoxyglucosa F18.
Resultados. La tasa de eventos adversos (> o = grado 3) en el grupo de 30 mg (11/32, 34%); Intervalo de confianza 95%, 23%-47%) fue mayor que en el grupo de 6 mg (4/34, 18%; IC 95% 5%-22%; p = 0.03). Las tasas de beneficios clínicos fueron 9 de 32 (28%; IC 95%, 18%-41%) en el grupo de 30 mg y 10 de 34 (29%; IC 95%, 19%-42%) en el grupo de 6 mg. Un aumento de la captación de estradiol estimulado en fluoro-deoxyglucosa F18) > o = 12% definido prospectivamente fue predictivo de respuesta (valor positivo de respuesta, 80%; IC 95%, 61%-92%). Siete pacientes con enfermedad sensible al estradiol se retrataron con inhibidores de aromatasas a la progresión de estradiol, entre las cuales 2 tenían respuesta parcial y 1 tenía enfermedad estable, sugiriendo sensibilización a la deprivación de estrógenos.
Conclusiones. En mujeres con cáncer de mama avanzado y que adquieren resistencia a los inhibidores de aromatasas, una dosis diaria de 6 mg de estradiol provee un beneficio clínico similar que con 30 mg, con menos eventos secundarios adversos. La eficacia del tratamiento con dosis más bajas podría examinarse posteriormente en estudios de fase 3.
Comentario. La respuesta de cáncer de mama recurrente con receptores de estrógenos y receptores de progesterona positivos al tratamiento con estradiol (E2) es contraria a lo esperado; sin embargo, la terapia con E2 en estudio estuvo en el contexto de enfermedad recurrente siguiendo la previa sobrevida libre de progresión con tratamiento con inhibidores de aromatasas (IA). Este estudio muestra que en aproximadamente el 29% de mujeres quienes desarrollan resistencia a la inhibición de aromatasa, el tratamiento con E2, ya sea 6 mg o 30 mg diarios, produjo beneficios clínicos (respuesta de enfermedad más estable a las 24 semanas). El mecanismo de acción de E2 en este punto de cáncer de mama resistente a IA se desconoce, aunque puede estar relacionado con la apoptosis1. Se nota que varios pacientes quienes fueron inicialmente sensibles al tratamiento con E2 pero subsecuentemente tenían progresión de la enfermedad respondieron al retratamiento con IA, sugiriendo que la terapia con E2 puede resultar en algunos casos en resensibilización a la deprivación de estrógenos.
Notablemente, los autores validaron un marcador biológico que fue altamente predictor de la respuesta medida por el rebote metabólico, medido por los cambios inducidos por estradiol en la receptación de fluoro-deoxyglucosa en la tomografía por emisión de positrones [FDG_- PET. Un rebote metabólico 12% de aumento en captación de FDG] tenía un valor predictivo positivo para respuesta de 80% y valor predictivo negativo para no respuesta de 87%. Además, la sobrevida libre de progresión fue más larga para pacientes con rebote metabólico. Dada una respuesta clínica total de 28% a 29% de los pacientes, la habilidad del marcador de predecir la respuesta es un avance mayor y no orienta a personalizar el tratamiento. Las pacientes que están más propensas a beneficiarse con la terapia de E2 pueden ser identificadas después de 1 día de medicación (Test con estimulación de E”, FDG-PET), evitando un tratamiento prolongado y sus efectos secundarios en aquellas que no muestran un rebote metabólico y es mucho menos probable que respondan a E2 u otros tratamientos endocrinos.
Los autores usan el término de “bajas dosis vs. altas dosis de estradiol oral”. Se debe tener cuidado al usar términos relativos tales como bajo o alto, ya que una dosis de 6 mg de estradiol diaria es 10 veces mayor que la dosis diaria usada en terapia hormonal menopáusica, que se debe considerar relativamente alta. Ambos, una dosis diaria de 6 mg de E2 y una diaria de 30 mg de E2, producen respuestas equivalentes, aun la dosis de 30 mg se asoció con serios eventos adversos (alto grado de náusea y vómito, disturbios electrolíticos efusión pleural) comparada con dosis de 6 mg. A pesar de la exclusión de mujeres a riesgo para trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar al entrar al estudio, un evento tromboembólico se presentó en cada grupo.
Puesto que se vieron cambios similares en la captación de FDG en ambos grupos, se podría bajar más la dosis de E2 posteriormente o administrar E2 transdérmico para reducir los efectos colaterales y mantener las mismas tasas de respuesta. Claramente, esto necesita ser probado en estudios futuros.
Esther Eisenberg, MD, MPH
Professor of Obstetrics and Gynecology
Vanderbilt University School of Medicine
Nashville, TN
Referencia
1. Maximov PY, Lewis-Wambi JS, Jordan VC. The paradox of oestradiol-induced breast cancer cell growth and apoptosis. Curr Signal Transduct Ther 2009;4:88-102.
