Terapia Hormonal de Reemplazo y Cáncer de Endometrio

Gilberto Martínez Morales
Médico Ginecólogo – Oncólogo, Universidad Nacional
Jefe de Ginecología. Instituto Nacional de Cancerología

Los estrógenos son hoy en día el medicamento número uno en ventas en América. En el organismo se encuentran receptores de estrógenos en alrededor de 300 diferentes tejidos pasando desde el cerebro hasta el hueso lo cual significa que todos estos tejidos pueden responder a esta sustancia.

De acuerdo con la expectativa de vida actual en las mujeres colombianas, que está calculada en 70 años. Alrededor de la tercera parte transcurre en la menopausia, circunstancia que explica justificadamente el interés que en materia de investigación. En este campo se ha generado universalmente desde la introducción de la hormonoterapia de reemplazo.

El 75% de los casos de Ca de endometrio ocurren después de los 50 años y el 73% al 92% se encuentran en estadios I y II según la clasificación FIGO 88. El grupo etáreo entre los 55 y los 65 años es el más afectado. En pacientes menores de 40 años sólo se encuentra un 5% y antes de los 50 años alrededor del 20%.

Mientras que en USA el cáncer de endometrio es la primera causa de tumores del aparato genital femenino. En Colombia ocupa el tercer lugar después del cáncer del cuello uterino y del ovario. Tanto en morbilidad como en mortalidad.

Muchos estudios han sugerido la inducción de carcinoma endometrial:

Por el uso de estrógenos así como por los estados hiperestrogénicos endógenos. Otras investigaciones han permitido corroborar que los estados hipoestrogénicos actúan como protectores. Como el estudio de cohorte de 18.000 mujeres con promedio de seguimiento de 6 años luego de fractura de cadera. Entre las cuales se encontraron 253 casos de carcinoma de seno de 300 esperados (RR 0.84) y 48 de carcinoma de endometrio de 55 esperados (RR 0.87). Datos que se asociaron con menor riesgo1.

Por otro lado, el estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) con 3 años de seguimiento en el último informe aleatorio, controlado con placebo, estrógeno más progesterona y estrógenos en 875 postmenopáusicas. Reportó un 1% de riesgo de presentar hiperplasia adenomatosa o hiperplasia atípica del endometrio con la administración de placebo o estrógenos más progesterona y 34% para pacientes que recibieron estrógeno únicamente2. Ahora bien, según Gambrell el 96% de los casos de hiperplasia hormonoinducidos regresan con progesterona administrada por 3 a 6 meses.

Terapia hormonal de reemplazo con base en estrógenos únicamente

Con el advenimiento de la terapia hormonal de reemplazo con base en estrógenos únicamente, el carcinoma endometrial alcanzó un RR de 2.8 y se eleva a 9.0 cuando se utilizaban por 10 años o más3.

Según Finkie el RR decrece de 5.0 cuando se han descontinuado los estrógenos en los últimos 24 meses, a 1.8 cuando han transcurrido entre 24 y 48 meses y se acerca a 1.0 después de los 48 meses4.

En el estudio publicado por The Endometrial Cancer Collaborative Group con 300 pacientes con cáncer de endometrio y 207 controles. Las inyecciones de estrógeno usadas por el 5,9% y las crema utilizadas por el 5,1% no constituyeron un factor de riesgo significativo5.

Para contrarrestar el elevado número de tumores endometriales hormonoinducidos con un pico máximo en la década de los años setenta. Se diseñaron protocolos de manejo adicionando acetato de medroxiprogesterona por un mínimo de 12 días, teniendo en cuenta el efecto antiproliferativo que ejerce sobre el endometrio. Con lo cual se bajo el RR a 1.0, y en algunos estudios hasta 0.4, como lo revela el metaánalisis de Grady con 30 estudios6.

El riesgo de cáncer endometrial permanece elevado por 5 y más años luego de descontinuar la terapia estrogénica sin oposición (RR 2,3) y la interrupción periódica por 5 ó 7 días no disminuyó el riesgo. El estudio también reveló que los estrógenos conjugados producían mayor riesgo que los sintéticos y no se encontraron diferencias entre las dosis de 0,625 y 1,2 mgrs.

También se comprobó que las pacientes que presentan adenocarcinoma de endometrio, bajo terapia de reemplazo con estrógenos más progesterona. Presentan enfermedad limitada al útero y usualmente son de bajo grado histológico, en cerca del 90% de los casos. Este hecho se asocia con excelente pronóstico.

(Lea También: Cáncer de Endometrio)

En contraste con la acción antiproliferativa que la progesterona produce en el endometrio en la fase luteal:

En el seno la mayor proliferación ocurre también durante esta fase lo cual ha surgido que la combinación de estrógeno más progesterona pudiera incrementar más el riesgo para cáncer de seno en relación con el estrógeno solo. Teoría que se había planteado en un estudio danés con 62 casos de cáncer de seno el cual encontró un RR de 1.4 y ahora en el estudio de cohorte de Harvard con 11 casos para un RR de 1.41.

Estas observaciones dejan sin piso la utilización de la progesterona en las pacientes que necesiten THR y antecedentes de histerectomía. Mientras que en las que conservan el útero, existe la tendencia a usar bajas dosis de progesterona.

Es bien conocido que los beneficios de la THR son mayores cuando se inicia precozmente. Sin embargo, la reciente publicación de Colditz del Nurses’ Health Study reporta un mayor riesgo para cáncer de seno para las pacientes con THR por más de 5 años de tratamiento y el grupo más afectado está entre los 60 y 65 años con un RR de 1.71 (95% de IC 1.34 – 2.18). Datos que preocupan si se tiene en cuenta que aparte de la iniciación temprana. La THR deberá usarse idealmente durante el resto de la vida según el consenso general7.

El Tamoxifén:

Se ha revelado como un medicamento de gratificantes resultados clínicos dada su doble condición de producir efectos estrogénicos y antiestrogénicos. Aunque se sabe que en las premenopáusicas se ha observado aumento de los niveles circulantes de estrógenos, condición que no se da en la postmenopáusicas. También se sabe que compite con los estrógenos circulantes por sus receptores.

También se ha demostrado con la administración de Tamoxifén la inducción de receptores de progesterona en pacientes con tumores endometriales entre el 50 y el 84% lo cual sugirió la fórmula terapéutica combinando Tamoxifén más progestágenos. Adicional a ésta se han descrito respuestas al Tamoxifén hasta en un 20% en mujeres que antes no respondieron a progesterona para manejo de carcinomas endometriales.

Así pues, este medicamento se constituye en una buena alternativa para pacientes necesitadas de terapia hormonal de reemplazo. Pero con antecedentes de carcinomas endometriales con alto riesgo de recidiva. Sin tener en cuenta la gran ventaja de estar empleándose ampliamente en patología mamaria maligna en la cual se ha logrado reducir hasta en 35% de los casos el cáncer del seno contralateral.

Desde luego que el Tamoxifén está lejos de la estrogenoterapia en materia de beneficios en relación con protección cardiovascular y mejoría de la densidad ósea. Pero es un buen recurso cuando la THR no está indicada Teniendo en cuenta los efectos protectores sobre el epitelio mamario, ya sena sugerido protocolos con Tamoxif’én más THR8.