El estudio del millón de mujeres y cáncer de seno

El estudio Millón de mujeres realizado en Gran Bretaña añadió un ingrediente más a la polémica sobre la TRH a nivel mundial. Incluimos este editorial escrito por el profesor León Speroff, por considerarlo de gran valor al aporte de la comprensión que nos debemos los interesados en el tema.

FUENTE: MATURITAS 2003, 13 AGOSTO: en prensa. Editor Jefe

Editorial

El estudio del millón de mujeres reunió 1.084.110 mujeres entre 1996 y el 2001 de aquellas invitadas por el servicio nacional de salud del Reino Unido en el programa de tamizaje de cáncer de seno con mamografía cada 3 meses (cerca de la mitad habían usado terapia hormonal postmenopáusica)1. Los datos del estudio fueron recogidos en un cuestionario que se recibía antes de la mamografía, y las mujeres se siguieron para determinar la incidencia y muerte por cáncer de mama.

El estudio es importante por el gran número de sujetos y el ajuste por los ya bien conocidos factores asociados con el riesgo de cáncer de mama. No se vio aumento de la incidencia de cáncer de mama en usuarias pasadas con ningún preparado hormonal, independiente del tiempo desde la suspensión, por menos de 5 a 10 años o más años (con la excepción de la suspensión en el año previo al diagnóstico), e independiente de la duración del uso. Basados en un promedio de seguimiento de 2.6 años, los riesgos relativos para cáncer invasivo de mama fueron:

– No usuarias 1.00 (0.96-104)
– Usuarias anteriores 1.01 (0.95-1.08)
– Usuarias actuales
– Sólo Estrógenos 1.30 (1.22-1.38)
– Estrógenos –progestinas 2.00 (1.91-2.09)
– Tibolona 1.45 (1.25-1.67)

El riesgo de cáncer de mama se aumenta con la duración del uso en las usuarias actuales. Similar aumento se vio en usuarias de estrógenos conjugados, estradiol, formulaciones orales, productos transdérmicos e implantes. Resultados similares se reportaron comparando bajas y altas dosis de estrógenos, preparaciones con diferentes progestinas (acetato de medroxiprogesterona, noeretindrona, norgestrel/levonorgestrel), y usuarias de regímenes secuenciales o continuos. El riesgo de cáncer de mama aumentó en usuarias de sólo progestinas, sin embargo este análisis se basó solamente en 9 casos de 618 usuarias.

Preguntas problemáticas

Los datos informados por las mismas pacientes se compararon con las historias de familiares de los médicos en una muestra del estudio, revelando un 96% de acuerdo con relación a la línea de base de las usuarias corrientes, 97% de acuerdo al tipo de formulación y 90% de acuerdo con el producto y dosis específicas. Este es un impresionante nivel de acuerdo; pero cuando los RR no son tan grandes, como es el caso de cáncer de mama y TRH, pequeños porcentajes de desacuerdo, ¿afectan los resultados?. Además una tercera parte de las usuarias corrientes usaban más de una preparación; ¿esto afecta el análisis de combinaciones específicas? Las participantes también cambiaron de categorías: el análisis de la submuestra de 12.221 participantes revelaron que comparado con la línea de base, 22% no siguieron usándola, 19% de las usuarias anteriores se volvieron nuevas usuaria, y 11% dijeron no haberlas usado nunca.

	Usuarias de estrógenos	estrógenos-progestinas
Menos de 1 año	0.81 (0.55-1.22)	1.45 (1.19-1.78)
1-4 años	1.25 (1.10-1.41)	1.74 (1.60-1.89)
5-9 años	1.32 (1.20-1.46)	2.17 (2.03-2.33)
10 años o más	1.37 (1.22-1.54)	2.31 (2.08-2.56)

Los autores argumentan que esos cambios podrían cancelar los otros, pero es solo una gran presunción. Nunca las usuarias de terapia hormonal, ya sean peri o postmenopáusicas, han tenido riesgos reducidos de cáncer de mama de manera estadísticamente significativa cuando se comparan con mujeres premenopáusicas; esto es un misterio, porque el riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad.

Pero lo más importante, fue el análisis total cuando las usuarias se compararon con las no usuarias. ¿Podría ser un aumento de riesgo si la comparación está por debajo del riesgo relativo 1.00? La respuesta a esta pregunta no es aparente para mí. En este informe se dedica un espacio considerable a los estimativos de incidencia atribuible de cáncer de mama, aplicando los riesgos relativos a tasas típicas de cáncer en países desarrollados. Este ejercicio, por lo tanto, asume que los riesgos relativos son precisos, y en un estudio de cohorte este no puede ser el caso. Los autores estiman que el uso de terapia hormonal en la década pasada provocó un aumento de 20.000 casos extras de cáncer de mama en el Reino Unido. ¿Es este el reflejo de las estadísticas nacionales? En los Estados Unidos la incidencia de cáncer de mama aumentó en 4% por año de 1980 a 1987 debido al aumento de la detección hecha por la mamografía. Desde 1987 la incidencia ha sido muy estable con máximo un aumento de 0.5% por año. Debido al plateau de la incidencia desde 1987, el aumento a largo plazo en las décadas pasadas se atribuye al estilo de vida y cambios reproductivos2. Un patrón similar se ha registrado en el Reino Unido, con el plateau comenzando en 19923.

La mortalidad por cáncer de mama fue determinada después de un promedio de 4.1 años de seguimiento, basados en un total de 517 muertes. Las usuarias corrientes y las usuarias pasadas fueron comparadas con las “nunca usuarias”.

– Nunca usuarias 1.00 (0.88-1.14)
– Usuarias corrientes 1.22 (1.00-1.48)
– Usuarias pasadas 1.05 (0.85-1.34)

El aumento de la mortalidad en las usuarias corrientes no fue estadísticamente significativa.

Me pregunto si el aumento de mortalidad fue influenciado por el tamizaje de mamografía realizado solamente cada 3 años. Tal vez una contribución importante del Estudio Million Women sea que la eficacia fue menor con menos de un tamizaje al año. Los autores argumentan que el estudio Million Women es más seguro porque incluye el tamizaje y el intervalo de los tumores.

Ellos enfatizan, posteriormente, que la terapia hormonal aumenta la probabilidad de un intervalo de cáncer de mama debido a una reducción en la sensibilidad de la mamografía. Habría sido de ayuda conocer el número de tumores detectados al tamizaje y aquellos durante el intervalo de los tamizajes.

Los autores llanamente concluyen que el uso de la terapia hormonal reduce la sensibilidad de la mamografía y aumenta el diagnóstico de cáncer en el intervalo. ¿Es esto verdad? En  una revisión de 7 estudios, hubo relativamente pocos cánceres en el intervalo en los grupos de usuarios (de 1 a 46), sin embargo 6 de 7 estudios reportaron disminución de la sensibilidad de la mamografía en usuarias de hormonas con aumento de cánceres en el intervalo en usuarias comparadas con no usuarias, y esta es la publicación citada en el Million Women Study4. Excluyendo a las mujeres menores de 50 años el riesgo relativo para un cáncer del intervalo se resumió en un 1.7 (IC, 1.2-2.4).  En un estudio francés, la sensibilidad de la mamografía se redujo de 92% a 71% en usuarias, porque la incidencia de cánceres en el intervalo fue 3.5 veces más que en las no usuarias dentro del primer año después del exámen inicial, y 1.7 veces mayor durante los siguientes 2 años (Los RR para cáncer que se detectaron al tamizaje entre las no usuarias fue de 5.14, IC, 2.5-11.8, comparada con las usuarias)5. La mayoría de las usuarias de hormonas estuvo en el esquema combinado estrógenos-progestinas. Un estudio concluyó que las mujeres con los senos más densos y que usaban hormonas, tenían el más alto riesgo relativo para presentar cáncer de mama, pero esta conclusión se basó en sólo cuatro casos de cáncer en mujeres con senos densos6. Estudios americanos, escoceses y australianos han indicado un 15/20% de disminución de la sensibilidad de la mamografía en usuarias de hormonas quienes tienen senos densos7-10. Sin embargo, un estudio prospectivo de tamizaje con mamografías del Massachussets General Hospital concluyó que la tasas fueron esencialmente las mismas comparando las usuarias con las no usuarias y que la terapia hormonal rara vez causa un dilema de diagnóstico11.

Estudios globales han sugerido una disminución en la sensibilidad mamográfica con poco impacto en la especificidad. Sin embargo los estudios se basan en pequeños números de cáncer de intervalo, y es incierto que tan real o que tan grande sea este efecto, por la dificultad de controlar los factores de confusión (por ejemplo edad y menopausia y tiempo desde la menopausia). Si la efectividad del tamizaje de cáncer de mama se reduce por la terapia hormonal postmenopáusica, uno podría esperar un impacto adverso sobre la mortalidad por cáncer de mama como lo reporta el Million Women Study. En lugar de un estudio que indicó una reducción en la sensibilidad mamográfica, también reportó tumores más pequeños, más diferenciados (grado I) entre las usuarias comparadas con las no usuarias12, y la mayoría de los estudios que han examinado la mortalidad por cáncer de mama en mujeres que han usado la TRH postmenopáusica han documentado mejores tasas de sobrevida13-23. La evidencia indica que las usuarias de terapia hormonal desarrollan tumores más pequeños y mejor diferenciados (de bajo grado), evidencia que es consistente con los efectos en los tumores pre-existentes y que el sesgo sobrevida/detección no es la única explicación para la mayor supervivencia24,29. El grado de tumor más bajo está presente aun cuando no hay diferencia en la prevalencia de la mamografía comparando las usuarias y no usuarias de hormonas, o cuando los datos se ajustan por el método de detección20,22,29. El reciente reporte del Women´s Health Initiative, WHI, indicó que los tumores en las usuarias de hormonas fueron más avanzados (los nódulos positivos y menos enfermedad localizada)30. Estos hallazgos contrarios reflejan la mayor edad de las participantes del WHI?

La discusión en el reporte del Million Women Study agrega esta información: si el análisis ha incluido mujeres con historia de cáncer de seno de base (3% de quienes fueron usuarias corrientes al ingreso) el análisis de mortalidad podría haber indicado una reducción de riesgo, una conclusión que en opinión de los autores podría ser un sesgo. Los autores opinan que los estudios indican un riesgo más bajo de mortalidad por cáncer de mama en usuarias al momento del diagnóstico han sido incapaces de contar por el “sesgo” de cáncer de mama diagnosticado al inicio del estudio, no durante el estudio. La lógica de este argumento se me escapa. Un análisis de los cánceres de mama en nuestra propia institución reveló que más tumores en las usuarias de hormonas fueron detectados por el tamizaje de la mamografía, pero cuando comprobábamos los resultados en todos los cánceres detectados por mamografía, las usuarias de hormonas tenían más tumores ductales in situ, más cánceres nódulo-negativos, tumores más pequeños, y enfermedad menos invasiva y por consiguiente mejores tasas de sobrevida31. Después de 8 años de seguimiento, hubo un 13% de tasa de mortalidad en el grupo de no usuarias y en las mujeres con cáncer de mama, quienes estuvieron usando terapia hormonal al tiempo de su diagnóstico, no hubo una sola muerte atribuible al cáncer de mama.