Utilidad Clínica de la combinación 17-b Estradiol y Acetato de Noretisterona en Pacientes con Menopausia Parte I
Trabajos de Investigación
*Gómez Gustavo Profesor Titular, **Gómez Luz Stella Bacterióloga,
***Fonseca Javier Profesor Auxiliar. Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Universidad del Valle. Correspondencia: gusgomez@mafalda.univalle.edu.co
Resumen
Objetivo
Se busca determinar la eficacia de un compuesto combinado de 2 mg de 17 beta estradiol y 1 mg de acetato de noretindrona en la sintomatología vasomotora, sicológica, del sueño y muscular en mujeres menopáusicas.
Lugar
Se realizó en pacientes asistentes a la clínica de menopausia del departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario del Valle y la clínica de menopausia del Centro Médico Imbanaco. Como parte de un estudio multicéntrico mundial.
Pacientes y métodos
Incluyeron en el estudio mujeres de al menos un año de menopausia, con útero conservado, en edades entre 45-59 años. Sin medicación por lo menos 2 meses antes, en las cuales se descartó cualquier enfermedad hepática severa, cardiovascular o tumoral de mama o útero.
Determinó perfil lipídico completo de base, fosfatasa alcalina, transaminasas pirúvicas y oxaloacética, y se tomó biopsia endometrial o en su defecto. Por imposibilidad técnica, se realizó medición del grosor endometrial por ecografía transvaginal. Se valoró la sintomatología vasomotora, psiconeurológica, muscular y el sueño por medio del test de Kupperman.
Se repitió el test de Kupperman a 1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses. Al final del estudio se hizo de nuevo control de lípidos, pruebas hepáticas y biopsia de endometrio.
Resultados
La edad, peso, talla y años de menopausia promedio al ingreso fueron de 52 años, 61.4 Kg, 158 cm y 5 años, respectivamente.
El número de pacientes con niveles de colesterol y LDL normales (< 200 y <130 mg%, respectivamente) al finalizar el estudio fue mayor con respecto al ingreso con diferencias estadísticamente significativas. Todos los parámetros del índice de Kupperman presentaron mejoría estadísticamente significativa durante el transcurso de la terapia.
Los efectos indeseables más frecuentes al primer control fueron sangrado vaginal de moderado a severo en 18 pacientes (55%), mastodinia 11 (33%) y cefalea 4 (12%). Con disminución de todos ellos al egreso: sangrado 0 pacientes, mastodinia 2 (7%) y cefalea 2 (7%), diferencia que fue significativa en todos los casos. Al ingreso se le realizó biopsia endometrial a 21 pacientes (64%) las cuales fueron reportadas en 17 (81%) casos como atróficas, 4 (19%) proliferativas, 1 (4%) como secretora tardía y 1 como no representativa.
Al egreso se realizó biopsia de endometrio a 25 pacientes de las cuales 20 (80%) fueron atróficas, 3 (12%) proliferativas, 1 (4%) como secretora tardía y 1 (4%) como no representativa. Las diferencias no fueron significativas
Conclusiones
Los autores concluyen que la combinación de 2 mg de 17 beta estradiol y 1 mg de acetato de noretisterona. Actúa positivamente en los síntomas vasomotores, el insomnio, y los transtronos psiconeurológicos al cabo de un año de uso.
El efecto secundario más frecuente es el sangrado vaginal. Que se hace menos frecuente a medida que la terapia avanza y termina por desaparecer. Al final del estudio no se observan cambios significativos en la histología del endometrio.
Summary
Objective
It is looked for to determine the effectiveness of a compound of 2 mg of 17 beta estradiol and 1 mg of noretindrone acetate in the vasomotor symptoms and psychological, sleep related and musculature complains in menopausal women.
Setting
It was carried out in assisting patients to the clinic of menopause of the department of Obstetrics and Gynecology of the Hospital Universitario del Valle and the Clinic of menopause of the Centro Médico Imbanaco, like part of a multicentric world study.
Patients and methods
Were enrolled in the study women with at least one year of menopause, with intact uterus, in ages among 45-59 years, without medication at least 2 months before, in which it was discards any severe liverwort, or cardiovascular illness or breast or uterus tumor. It was determined complete profile of lipidis of base, alkaline fosfatase, piruvic and oxalacetic transaminases, and it was taked endometrial biopsy or in their defect, for technical impossibility, one carries out mensuration of the endometrial gross with transvaginal ultrasound.
The vasomotor, psiconeurologic, musculature and sleep related symptomatology was evaluated by means of the test of Kupperman. Kupperman test was repeted at 1-3-6-9-12 months. At the end of the study it was made lipids control, hepatic tests and endometrial biopsy again.
Results.
The average, weight, height and years of menopause to the entrance it was of 52 years, 61.4 Kg, 158 cm and 5 years, respectively. The number of patients with levels of normal cholesterol and normal LDL (< 200 and < 130 mg%, respectively) when concluding the study was bigger with regard to the entrance, with differences statistically significant. All the index parameters of Kupperman test presented improvement statistically significant during the course of the therapy.
The most frequent undesirable effects to the first control were vaginal bleeding of moderate to severe in 18 patients (55%), mastodinia 11 (33%) and migraine 4 (12%), with decrease of all them at the end of the study: bled 0 patients, mastodinia 2 (7%) and migraine 2 (7%), with significant differences in all the cases. To the entrance it was
carried out endometrial biopsy to 21 patients (64%) which were reported in 17 (81%) cases like atrophic 4 (19%) proliferatives, 1 (4%) as late secretor and 1 like non representative.
To the end of the study was carried out endometrial biopsy to 25 patients of those which 20 (80%) they were atrófics, 3 (12%) proliferatives, 1 (4%) as late secretor and 1 (4%) non representative. The differences were not significant.
Conclusions
The authors conclude that the combination of 2 mg of 17 beta estradiol and 1 mg of noretisterona acetate. Acts positively in the vasomotor symptoms. The insomnia, and the psiconeurologics dysfunctions after one year of use. The most secundary effect is the vaginal bleeding that becomes less frequent and disappearing as the therapy advance. At the end of the study significant changes are not observed in the histology of the endometrium.
Introducción
La menopausia es la etapa de la vida a partir de la última menstruación (más de 1 año en amenorrea) debido a la disminución en la función ovárica.
La edad promedio de aparición es alrededor de los 50 años, con un rango que fluctúa entre los 40 a 55 años, edad que varía según el grupo étnico y otras variables individuales como paridad, estado civil, ocupación, nivel socioeconómico, estado nutricional y hábito de fumar.
La menopausia constituye un hecho fisiológico, el cual conlleva a un verdadero síndrome caracterizado por hipoestrogenismo. Producto de esa pérdida gradual y progresiva de la actividad del ovario, que induce al funcionamiento inadecuado de múltiples órganos y sistemas.
Este síndrome o estado de la vida se caracteriza por la aparición de varias alteraciones fisiopatológicas de manifestación cronológica variable:
A corto plazo
Síntomas vasomotores: Oleadas de calor y diaforesis. insomnio, fatiga fácil, disminución de la memoria, irritabilidad, mal genio, inestabilidad emocional, ansiedad y depresión. Irregularidades menstruales.
A mediano plazo
Cambios tróficos en el aparato genitourinario, dispareunia, resequedad vaginal, colpitis, disminución de la libido, resequedad de la piel y mucosas. fragilidad y pérdida del cabello, fragmentación ungüeal, aumento de peso corporal (mayor concentración de grasa).
A largo plazo
Cambios metabólicos de los lípidos, con aumento de colesterol total y del LDL, y disminución de HDL. Arterioesclerosis, angina pectoris e hipertensión. Aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares, osteopenia y osteoporosis, con incremento en el riesgo de sufrir fracturas y enfermedad de Alzheimer.
Dentro del manejo de este trastorno, de sus síntomas y la prevención de las alteraciones a mediano y a largo plazo se utilizan diferentes esquemas terapéuticos. Basados en el uso de estrógenos mas progestágenos.
En este estudio con el objetivo de evaluar la utilidad de la combinación de 2 mg de 17b – estradiol y 1 mg de acetato de noretisterona en pacientes sintomáticas. Como también la aparición de efectos indeseables a corto plazo. Se realizó el estudio en una cohorte de pacientes durante 1 año de terapia.
Métodos
Pacientes. Criterios de Inclusión y de exclusión
Las pacientes fueron seleccionadas de las clínicas de menopausia del Centro Médico Imbanaco y del Hospital Universitario del Valle. Previa aprobación del estudio de los comités de ética. El trabajo se ejecutó entre julio de 1998 hasta enero del 2000.
El estudio incluye una cohorte de pacientes posmenopáusicas quienes cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: 1.Edad entre 45 – 59 años. 2.Menopausia natural de mas de un año. 3.Presencia de 1 o más síntomas vasomotores como fogajes, sudoración nocturna o palpitaciones. 4.Uno o más síntomas sicológicos tales como insomnio, pérdida de la memoria, pérdida de la confianza, ansiedad o disminución de la libido. 5.Útero presente. 6.Firma de consentimiento informado y participación voluntaria. 7.Legrado biopsia de endometrio reportado como normal (proliferativo, inactivo o atrófico) o en su defecto ecografía pélvica transvaginal con eco endometrial de 3 mm o menos.
Los criterios de exclusión fueron:
1.Embarazo 2.Citología cervical anormal 3.Hipertensión arterial 4.Historia de enfermedad hepática 5.Historia de colestasis intra hepática del embarazo 6.Drepanocitosis 7.Masas uterinas o en mama. 8.Consumo de más de 10 cigarrillos día. 9.Historia de uso de estrógenos en los 2 meses anteriores. 10.Antecedentes de enfermedad tromboembólica reciente o activa. 11.LDL > 160 mg/dl, colesterol > 240 mg/dl, triglicéridos > 500 mg/dl.
Ingreso y seguimiento de las pacientes
Una vez la paciente aceptó ser incluida en el estudio se le realizó una historia clínica completa y se le practicaron pruebas hepáticas: aspartato y alanino aminotransferasa; colesterol, triglicéridos, HDL, LDL; ecografía pélvica transvaginal y/o legrado biopsia de endometrio.
Para evaluar la severidad de los síntomas a corto plazo se utilizó el índice de Kupperman que integra 11 parámetros, como son: fogajes, cefalea, depresión, debilidad, artralgias o mialgias, vértigo, insomnio, parestesias, nerviosismo, calambres y palpitaciones los cuales se evalúan subjetivamente por parte de la paciente en una escala de 0 a 3, donde 0 representa ausencia del síntoma, 1 presencia leve, 2 moderado y 3 severo.
A cada paciente se le suministró el medicamento en un blister con 28 tabletas, cada una de ellas con 2 mg de 17b-estradiol y 1 mg de acetato de noretisterona, para tomar 1 tableta diaria por vía oral.
Se realizaron 5 controles posteriores el primero al primer mes de iniciada la terapia, el segundo al tercer mes, el tercero al sexto mes. El cuarto al noveno mes y el quinto a los 12 meses.
En cada control se realizó una entrevista para establecer los cambios en el índice de Kupperman, presencia de efectos indeseables, cambios en peso y tensión arterial, consumo de otros medicamentos y revisión de los blister para determinar la adherencia al tratamiento.
Adicionalmente, en el último control se repitieron las pruebas hepáticas, colesterol, triglicéridos, HDL, LDL y ecografía pélvica transvaginal y/o legrado biopsia de endometrio.
Plan de Análisis
La información de las variables anteriormente enunciadas se recolectó en un cuestionario prediseñado para tal fin.Posteriormente se digitó en una base de datos en Epi_Info 6, la cual se exportó a Stata 6 para su análisis.
Las variables cuantitativas se analizaron mediante la prueba T pareada y las variables categóricas mediante la prueba Chi cuadrado y la prueba de rango con signos de Wilcoxon, dependiendo si la variable se clasificaba como categórica nominal u ordinal. Se consideró como diferencia significativa un valor de p < 0.05.
Resultados
En la fase inicial se seleccionaron 35 pacientes de las cuales se excluyeron 2, una por no haber completado el primer ciclo y otra por irse a vivir fuera de la ciudad. De las 33 pacientes restantes, 28 (85%) permanecieron en el estudio hasta completar el quinto control.
Cuatro pacientes abandonaron el estudio en el tercer control (sexto mes) sin que justificaran su retiro. Una paciente se retiró después del cuarto control (noveno mes) por haber realizado un viaje al exterior. Las pacientes que se retiraron del estudio fueron incluidas en el análisis hasta su abandono.
La edad, peso, talla y años de menopausia promedio al ingreso fueron de 52 años, 61.4 Kg 158 cm y 5 años, respectivamente. Al clasificar el grupo de pacientes de acuerdo al peso, edad y años de menopausia. Se aprecia como 63.6 son mayores de 50 años, 57.6% tienen historia de menos de 5 años de menopausia y 57.6% pesan menos de 60 Kg (Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas de las pacientes al ingreso al estudio.
Durante la permanencia de las pacientes en el estudio no se presentaron diferencias significativas con relación a la tensión arterial (grafica1 )
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