Papel del Endotelio en el Climaterio

Revisión de tema

*Luz Adriana Díaz Rodríguez; Residente de tercer año.
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Universidad Nacional de Colombia.

**William Onatra Herrera; Profesor Asociado.
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Universidad Nacional de Colombia.

I.  Introducción

La circulación de la sangre ha sido estudiada desde el siglo pasado donde se reconocía que “el sonido y la vitalidad de los vasos se debía a su fluidez pero si este coagula moría” (Ernst Brucke, 1857). Posteriormente Joseph Lister (1909) describió e papel activo de los vasos sanguíneos para mantener la fluidez de la sangre 1. Pero han sido en las dos últimas décadas que numerosos estudios han descrito la estructuras funcionalmente responsables de la hemostasia en al pared vascular. Son ellas la célula endotelial, membrana basal y la célula muscular lisa.

La célula endotelial tapiza el vaso sanguíneo y tiene una configuración elongada con su eje en dirección del flujo sanguíneo. Posee una longitud aproximada de 25 a 50 micrómetros y un ancho de 10 a 15 micrómetros. Se han descrito dos tipos de uniones entre células endoteliales: unas estrechas (tigh) y otras débiles (gap). Las uniones estrechas son más comunes en las arterias que en las venas. Las uniones tipo (gap) no se encuentran en los capilares. La importancia de las uniones radica en su capacidad para limitar el transporte de sustancias y moléculas a través de la capa endotelial elemento que genera la principal función del endotelio como barrera mecánica.

Investigaciones recientes han reconocido el papel del endotelio como órgano que no se limita solamente a regular los procesos de hemostasia, coagulación y vasoconstricción, sino que posee también funciones metabólicas, endocrinas y estructurales importantes en la hemeostasis de diferentes sistemas y sus comportamiento en varios estados patológicos.

El objetivo de esta monografía es revisar un poco más a fondo las funciones y comportamientos del endotelio vascular normal y en algunos estados patológicos.

(Lea También: Principales metabolitos de la Célula Endotelial)

II Funciones del Endotelio

EL endotelio vascular y el músculo liso principales componentes de la pared vascular, desempeñan papeles importantes en varios tipos de patología vascular y su integridad es un requerimiento fundamental para conservar la estructura y función normal de la pared vascular. Ultraestructuralmente el endotelio arterial se parece a otros endotelios continuos por su contenido de organelos y su riqueza en vesículas pinocíticas, dentro de las primeras encontramos unas formas de bastones (cuerpos de Weible-Palade) que son marcadores específicos del endotelio ²⁷.

El endotelio es un tejido bioquímicamente versátil capaz de muchas funciones sintéticas y metabólicas, como son, producción de prostaglandinas, factor VIII, productos de la membrana basal, activador de plaminógeno y sustancias anticoagulantes tipo heparina. Además, posee receptores para agentes vasoactivos como la angiotensina II y para hormonas como la insulina.

Las células musculares lisas además de su papel en la vasoconstricción y vasodilatación se sabe son capaces de sintetizar productos de la membrana basal, colágeno, elastina y proteoglicanos del espacio extracelular. Pueden reaccionar ante la agresión proliferando y extracelular. Puede reaccionar ante la agresión proliferando y explicando así un posible mecanismo en la fisiopatología de la ateroesclerosis. Poseen receptores para lipoproteínas de bajan densidad así como el complemento de las enzimas que regulan el metabolismo intracelular del colesterol.

El entendimiento de estas múltiples acciones del endotelio y sus implicaciones en el resto de la economía hacen importante su reconocimiento, para comprender que cualquier lesión en la célula endotelial no sólo afectará de manera local la función del endotelio sino que reflejará en muchos órganos un daño que afectará el equilibrio de todos los sistemas con la consecuente manifestación en una patología específica, dentro de las más estudiadas encontramos la hipertensión y la ateroesclerosis.

Describiremos entonces las funciones más importantes de la célula endotelial.

1.  Barrera semipermeable entre el sistema sanguíneo y el espacio extravascular:

Haciendo que la proteínas permanezcan intravascularmente para mantener la función oncótica regulando así el contenido de líquidos  plasmáticos, además regula el transporte capilar de nutrientes, hormonas y productos de desecho metabólico. La integridad de la barrera endotelial también previene la coagulación^{1, 3-4.}

Cumple funciones metabólicas como son la producción de enzimas convertidora de angiotensina, angiotensinasas A y C, posee receptores para lipoproteínas (HDL, LDL y quilomicrones), que la célula endotelial es capaz de hidrolizar mediante la lipoprotein lipasa que se une al heparán sulfato y a otras moléculas de la superficie  endotelial. Se han descrito diferencias entre las células endoteliales arteriales que a las venosas, un ejemplo lo encontramos en las células endoteliales arteriales de la retina donde se incorpora más glucosa almacenándola como glicógeno y timidina dentro del ADN 2.

2.  Modula el tono vascular:

Debido a la producción de agentes vasodilatadores como son la prostaciclina y el factor relajante derivado del endotelio, pero ante estímulos como la hipoxia, distensión arterial y exposición a sustancias vasoactivas secretas endotelina, regulando así la relajación y contracción del endotelio^{1, 3.}

En 1980, los Doctores Furghott y Zawadzki reportaron que la célula endotelial tiene un papel importante en la relajación causada por acetilcolina en arterias de conejo.  Trabajos posteriores demostraron esto mismo en otros mamíferos incluyendo los humanos, esta relajación dependiente del endotelio es más marcada en las arterias que en las venas (Luscher y cols, 1988)⁶.

La relajación del endotelio es causada por catecolaminas, vasopresina, oxitocina, nucleótidos de adenina y serotonina derivada de las plaquetas, y trombina, además de sustancias liberadas de la pared endotelial como ácido araquidónico, prostaciclina, histamina, bradikinina y sustancia P. Cuando la célula se expone a un gran stress quirúrgico produce relación muscular lisa mediado por el súbito aumento de la velocidad del flujo sanguíneo (6). La producción local de estas sustancias pueden ser de importancia en la respuesta hiperémica local secundaria a trauma e inflamación. Los receptores endoteliales pueden favorecer la redistribución del flujo hacia áreas como el cerebro.

La célula endotelial posee en su superficie enzima convertidora de angiotensina (cininasa II) y mecanismos específicos para el transporte de serotonina y adenosina los cuales son metabolizados por monoamino oxidasas y adenosinas deaminasa^1,3.

En resumen el balance de todas estas sustancias producidas y liberadas por la célula endoteliales como la integridad de ésta son mecanismos importantes que modulan la adecuada y delicada función del tono vascular.

Una pregunta que se plantea es, cómo la célula endotelial reconoce la necesidad de producir vasorrelajación o vasoconstricción. 

Diferentes estudios como los realizados por Lansman en 1988, Olesen en 1988. Han propuesto mecanismos básicos en mecanoreceptores como sería la presencia de sensores de flujo de potasio transmembrana que abran selectivamente estos canales, pero todavía son poco entendidos. En grandes arterias el aumento de la velocidad del flujo sanguíneo resulta en un aumento del factor relajante derivado del endotelio y por lo tanto en un aumento del flujo de un órgano (vasodilatación inducida por flujo)⁶.

3.  Prevención de coagulación intravascular:

Mediante la síntesis de varias sustancias activas como son: fibronectina, heparán sulfato, interleukina 1, activador del plasminógeno tisular, factores de crecimiento, prostaciclina, factor relajante derivado del endotelio, factor activador de plaquetas y endotelina¹. Dentro de estos los más estudiados son la prostaciclina, potente vasodilatador y antiagregante plaquetario. El factor relajante derivado del endotelio que inhibe y agregación plaquetaria. El activador del plasminógeno tisular, que promueve la trombólisis, y el heparán sulfato que acelera la inactivación de la trombina por antitrombina III^{1, 3}.

La función procoagulante se debe a la síntesis y liberación del factor V (producido también por los hepatocitos). La célula endotelial une el factor V, Ixa Xa y enzimáticamente activa el factor XII. También se ha observado factor tisular (tromboplastina) que por estímulo de endotoxinas, trombina, interleukina 1, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxinas, leucocitos o plaquetas, reacciona con el factor VII y el calcio acelerando la activación del factor X².

Para la inactivación de estas cascadas el endotelio cuenta en su superficie con una proteína llamada trombomodulina que es capaz de activar la proteína C, es sintetizada en el hígado, y suprime la acción de los factores Va y VIIIa. Para la adecuada función de esta proteína S, es sintetizada por células endoteliales.

El heparán sulfato y otras moléculas aceleran la inactivación de trombina por la antitrombina III, que posiblemente por mecanismos similares la célula endotelial contribuye con la supresión de los factores Ixa, Xa y Xlla.

El endotelio secreta además factor activador del plasminógeno, estimulado por trombina, y su inhibidor estimulado por interleukina 1 y factor de necrosis tumoral alfa. Estas citokinas reducen la trombomodulina de la superficie celular reduciendo la activación de la proteína C2. Es el último recurso que tiene el sistema para evadir la coagulación.

El factor activador del plasminógeno cataliza la conversión de plasminógeno en plasmina:

La cual es una proteasa sérica que cataliza la fibronólisis. Se han descrito dos tipos sintetizados por la célula endotelial que son el tisular y la urokinasa. A la vez la célula produce un inhibidor del factor activador de estos el tipo 1 que inactiva el factor tisular. Probablemente este inhibidor juega un papel importante en el control de la actividad fibrinolítica ⁵.

Otra manera de activar el proceso de coagulación es la realizada por las plaquetas mediante su agresión. Pero hay una condición importante para que esto suceda que es la denudación de la lámina basal, que va a producir interacción entre el factor de von Willebrand (proteína sintetizada por las células endoteliales que se almacenan en los llamados cuerpos de Weibel-Palade) con colágeno en especial el tipo IV y V.

La liberación de este factor es inducido por la trombina, parece que el factor de von Willebrand tiene función de una molécula bivalente es decir. Une las plaquetas de un lado y en el otro se une a proteínas endoteliales. Para que esto se lleve a cabo se han descrito glicoproteínas producidas por la célula endotelial y liberada por la matriz subendotelial como son la fibronectina, trombospondina, glicosaminoglicanos además se subtipos de colágeno que podrían tener un papel de proteínas adhesivas celulares⁵. 

Las plaquetas agregada liberan ADP, ATP:

Factor plaquetario 4 (bloquea la velocidad de acción de la antitrombina III), tromboxano A2, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y otras. Las plaquetas en reposo no se adhieren. Diferentes estudios han demostrado que el factor relajante del endotelio (óxido nítrico) media esta condición junto con la prostaciclina, por diferentes estímulos como son la bradicininas, lipoproteínas (HDL), nucleótidos de adenina, citokinas (interleukina 1, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina), tripsina, etc. Además eventos celulares como el stress quirúrgico, el daño inmunológico y la activación de neutrófilos estimulan la secreción de prostaciclina.

Un resumen de esta acción de la célula endotelial se muestra en la figura 1.

Figura 1. . Tomado de: Fajardo Luis Felipe. The Complexity of  Endothelial Cells. Am J. Clin Pathol, 92: 241-250

4. Angiogénesis:

 con formación de nuevos microvasos que pueden ocurrir de manera normal (crecimiento del endotelio y cicatrización) o anormal (neoplasmas o enfermedades inflamatorias). En respuesta a estímulos angiogénicos, las células endoteliales madres que usualmente  se localizan en las vénulas. Se separan entre sí produciendo segmentos descubiertos en la membrana basal que son rápidamente diferidos por acción enzimática.  A través de uniones formadas las células migran y otras se dividen. Produciendo inicialmente un asa y luego tubos que siguen creciendo se detiene e incluso revierte. Ver Figura 2.

5.  Respuesta inmune e inflamatoria:

La célula expresa varios receptores para la modulación de dicha respuesta. La célula endotelial como cualquier otra célula expresa antígenos del sistema ABO, antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II. La expresión del complejo mayor de histocompatibilidad puede ser inducido por citokinas (alfa, beta e interferon  gama). Factor de necrosis tumoral alfa y linfotoxina que actúan sobre la clase I (HLA-A Y B), y el interferon gama que actúan sobre la clase I (HLA-DR, DP, DQ). La célula endotelial en reposo no expresa antígenos de la clase II.

Hay evidencia que la célula endotelial pueda actuar como un presentador de antígeno y pueda además ser capaz de fagocitar 5. El complejo mayor de histocompatibilidad no es igual en todo el sistema vascular lo que indica la variabilidad antigénica tejido a tejido. Por ejemplo en la vena de cordón umbilical no se expresa el HLA-DR y en los glomérulos capilares esta expresión es débil. Mientras que en el resto de arteriolas, capilares, vénulas y sinusoides la expresión es completa 5.

Un paso importante en la respuesta inflamatoria es la adhesión de los leucocitos al endotelio que no sólo es regulada por fuerzas físicas como las cargas de superficie sino por receptores específicos de la membrana. Y se estimula por la interleukina 1 y factor de necrosis tumoral alfa. Se han descrito otras sustancias que median la unión con la célula endotelial como lo son, el ICAM 1 que es una molécula que une fibroblastos, linfocitos y células endoteliales activadas e in vitro ha demostrado servir como receptor de granulocitos. Además proteínas de linfocitos como LFA 1 y de macrófagos y granulocitos como el MAC 1 pueden tener papel de ligandinas con los receptores endoteliales (Butcher EC, 1988)

Las citokinas y otros compuestos circulantes como la trombina y endotoxinas:

Inducen la síntesis de sustancias que envuelven la respuesta inmune entre otras la prostaciclina, factor estimulador de colonias granulocitomonocito, factor activador de plaquetas, factor  de crecimiento derivado del endotelio, sustancias similares a los factores de crecimiento derivado de las plaquetas que unen células T3 con miocitos lisos. La interleukina pueden también ser producida por las células endoteliales introducidas por endotoxinas, trombina, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina y por la misma interleukina 1. Ver figuras 3 y 4.

6.  La síntesis de componentes estromales y de la membrana basal:

Principalmente la síntesis de colágeno del tipo IV y V, laminina, elastina, mucopolisacáridos (heparán, dermatán y condroitín sulfato) fibronectina trombospondina, etc. Los constituyentes de la matriz extracelular varían de acuerdo con el sitio donde la célula de encuentre. Las células endoteliales estimadas contienen y liberan colagenazas capaces de digerir cualquier tipo de colágeno. Estas funciones también son esenciales en la angiogénesis. Ver figura 4.

Figura 4. Otras funciones del endotelio. Tomado de: Fajardo Luis Felipe. The Complexity of Endothelial Cell Am J Clin Pathol 1989, 92: 241-250.