Endotelio y Estrógenos

IV “Endotelio y Estrógenos”

Diferentes  mecanismo se han propuesto para explicar el efecto cardioprotector de los estrógenos, estimándose que el 25-50% se ejercería sobre la parte lipídica (HDL/LDL) y que el otro 50-75% estaría relacionado con la pared vascular (Vasodilatación, antioxidante, factores de coagulación, etc).

El efecto cardioprotector de los Estrógenos (E)/ Progesterona está modulando por tres mecanismo principales.

1. Hepático sobre las lipoproteínas (producción y degradación).

2. Factores de coagulación (equilibrio entre la coagulación y la fibrinólisis., y

3. Pared vascular a nivel endotelial, muscular y sistema nervioso autónomo¹⁹. Tabla 1.

a- Metabolismo Lipídico

Las lipoproteínas se clasifican de acuerdo con su diámetro y peso encontrándose en orden ascendente quilomicrones (2000-5000 A, las de muy baja densidad (VLDL) 500 -800 A, de densidad (LDL) 200 A y de altas densidad (HDL) 80 A. Otros componentes son las Apoliproteínas que se encuentran en la superficie de las lipoproteínas, con múltiples funciones en las que se destacan como cofactores de enzimas metabolizantes de lípidos o receptores de reconocimiento en la superficie celular.

La cascada del metabolismo lipoproteico tiene dos orígenes, uno exógeno y otro endógeno. Exógenamente la grasa proveniente de la dieta y el Colesterol es emulsionado por los ácidos biliares y absorbido en el intestino delgado en forma de quilomiocrones.

Estos son secretados al conducto linfático donde son metabolizados por Lipoproteín lipasa (LPL) formando ácidos grasos libres que son captados por las células. Los quilomicrones “remanentes” son retirados” son retirados de la circulación por receptores hepáticos llamados receptores relacionado con la LDL. Endógenamente el colesterol producido en el hígado obedece a 17 pasos enzimáticos donde por acción de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) forma ácido mevalónico por acción del a HMGA-CoA reductasa.

El colesterol total (CT), triglicéridos (TG), Fosfolípidos y apoliproteínas producidas en el hepatocito son llevados a la circulación en paquetes de VLDL, los cuales son estimulados por carbohidratos, grasas, alcohol y enfermedades como la diabetes mellitus. Por un mecanismo desconocido los andrógenos y agentes progesteracionales disminuyen la VLSL. La hidrólisis de la VLDL se lleva a cabo por la LPL formando ácidos grasos libres y IDL. Estos a su vez son captados en el hepatocito por receptores de Apolipoproteínas B y E o por acción de la hepático triglicérido lipasa (HTGL) para formar LDL20.

En general podemos decir que los estrógenos tienen un efecto favorable sobre las lipoproteínas y los progestágenos un efecto contrario.

La dosis utilizada en la terapia hormonal de reemplazo (THR) no ha demostrado su efecto negativo. Los estrógenos aumentan los receptores de lipoproteínas B/E, la progesterona promueven la síntesis y secreción de Apoproteína A, HDL y menor producción de las LDL. Por otra parte disminuyen el efecto de la LPL a nivel del adiposito con la consiguiente y VLDL así como una menor actividad de la HTGL. Los progestágenos por el contrario disminuyen la secreación de VLDL y sus remanentes. Los receptores para LDL, aumento de la actividad de la HTGL con la consiguiente disminución de TG, HDL2 e incremento de las LDL21.

Cambios favorables en las diferentes fracciones de lípidos han sido demostrados en estudios de observación y clínicos con la THR. Elevación en las lipoproteínas de alta densidad de las lipoproteína A1 la disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) LDL-C y apoproteínas B 22. La HDL es un predictor negativo de enfermedad coronaria en mujeres y el beneficio cardiovascular está en parte mediado por el aumento de esta lipoproteína.

Los niveles de lípidos y lipoproteínas son unos buenos predictores en el desarrollo de la arterioesclerosis cardiovascular en mujeres postmenopáusicas. Diferentes factores contribuyen en los que se incluyen la edad, dieta, obesidad, genéticos y cambios hormonales. Estudios tanto longitudinales como cross-sectional han demostrado que los niveles de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos se aumentan después de la menopausia.

Una notable reducción de la enfermedad coronaria está asociada a la terapia estrogénica de reemplazo, en parte debida al aumento de las HDL.

Sin embargo, estudios experimentales demuestran que el efecto benéfico deriva de la acción sobre la pared arterial y la placa arterioesclerótica, la cual no está relacionada con los cambios de las lipoproteínas a nivel plasmático5-6. Es posible que otros efectos metabólicos de la terapia hormonal de sustitución, tal como reducción en la Lp (a) o modificaciones en las subfracciones HDL o LDL, pueden contribuir al efecto benéfico sobre la enfermedad coronaria. Hasta el momento nos e ha podido demostrar que la terapia con progestinas pueden disminuir los efectos benéficos de los estrógenos.

La oxidación en los lípidos a la pared arterial parece ser un factor importante en la proliferación celular que lleva a una alteración plaquetaria y la placa arteriosclerótica25. Recientemente otra lipoproteína Lp(a se ha reconocido como un marcador de riesgo coronario en estudios epidemiológicos.

Las HDL contienen proteínas como la apo Al derivados del intestino y del hígado, y ciertas subpoblaciones de Apoya, apoC y apoB. La enzima lecitin – colesterol – aciltransferasa (CLAT) activada por la apoya, convierte las partículas de colesterol no esterificado en esterificado y subpartículas de HL2 y Hl3.

La acción principal de estas lipoproteínas son:

1. Por vía enzimática el intercambio de los depósitos de lipoproteínas hacia triglicéridos.
2. Promover el transporte inverso del colesterol.
3. Eficacia en la depuración de los triglicéridos.
4. Disminución de las preoxidasas lipídicas.
5. Aumento de las Apol.

La terapia estrogénica ha demostrado un aumento en el promedio de producción de triglicéridos y VLDL apoB100, en primates se ha demostrado un aumento de Apol y Apoll. Altas dosis de etinil estradiol en mujeres postmenopáusicas presentan un incremento en las HDL ApoAl 8, por otra parte el tratamiento con estrógenos resulta en un aumento en la actividad de la lipasa hepática disminuyendo la depuración fraccional de las HDL. Clínicamente se ha podido demostrar un aumento de triglicéridos, VLDL dosis dependiente, HDL y específicamente de HDL2, disminución de las LDL, su efecto sobre las lipoproteínas es mayor por vía oral que por vía sistémica.

En relación con los progestágenos naturales no se han encontrado cambios significativos en las lipoproteínas plasmáticas. Las progestinas sintéticas de origen androgénico aumentan la actividad de la lipasa hepática reduciendo los niveles de las HDL2, disminuyen los triglicéridos y por un mecanismo poco entendido modifica la resistencia a la insulina incrementando la VLDL, reduciendo las HDL colesterol 9.

Clínicamente el agregar una progestina muestra incremento variable de los tiglicéridos y de las VLDL, dependiendo de su actividad androgénica, los derivados C21 hidroxiprogesterona son menos activos que los derivados de los 19 Nortestosterona como la noretindrona y levonorgestrel. Las modificaciones sobre las LDL son mínimas y recientemente se ha descrito que al agregar el acetato de medroxiprogesterona a la terapia estrogénica en forma continua, ha habido un aumento de las HDL 23. En general no se ha podido demostrar modificaciones significativas en los lípidos al agregar un progestágeno.

La progesterona micronisada tiene un efecto más favorable que el acetato de medroxiprogesterona (MPA):

En la preservación de las HDL y tanto el acetato de ciproterona (CPA) como la norestisterona (NETA) tampoco modifican los niveles de la HDL 29. Las otras progestinas androgénicas como el norgestrel y la noretisterona reducen el efecto benéfico sobre las HDL. Todos los estrógenos a nivel oral o transdérmico o percutános disminuyen la LDL.

Algunos estudios han encontrado elevación de los triglicéridos recomendándose en pacientes hipertrigliceridémicas la vía transdérmica dado que le 17b-estradiol mejora la eliminación postprandial de las lipoproteínas “remanentes” potencialmente aterogénicas derivadas de la hidroxilación de triglicéridos y los quilomicrones. En un estudio comparativo en nuestro medio confirmó el efecto benéfico de la THR sobre las HDL y la disminución de las LDL30.

b- Efectos sobre los mecanismos de coagulación.

El mecanismo sobre los mecanismos de coagulación en un estado complejo donde intervienen factores procoagulantes y anticoagulantes. Existen además una serie de sustancias producidas en el Endotelio, las Plaquetas y el Hígado que mantienen este equilibrio. Tabla 2.

Tabla 2. Productos que intervienen en la coagulación/anticoagulación.

– Cascada de la Coagulación

El endotelio es una barrera semipermeable entre la sangre y las capas profundas de la pared vascular que por un lado mantiene la hemostasis y por el otro el tono. El sintetiza vasodilatadores como la Prostaciclina (PGL2) y el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) u ÓXIDO NÍTRICO y sustancias vasoconstrictoras como endotelina y el factor activador de las plaquetas (PAF). El endotelio inactiva otras sustancias vasoactivas como la bradiquina y serotonina.

Las plaquetas circulan inactivas en el torrente circulatorio, una vez producido una pequeña lesión en el endotelio se adhieren y desencadena una serie de reacciones adherenciales:

a) Activa el mecanismo de cascada de la coagulación en su fracción intrínseca (XII, XI, VII).

b) Estimula el factor activador de las plaquetas aumentando la agregación y adhesividad formando el coágulo.

c) La plaqueta degranulada expone receptores para el Factor VIII V y P-selectina produciendo una respuesta inflamatoria y activando la cascada extrínseca de la coagulación.

d) La agregación plaquetaria aumenta la sensibilidad a los receptores de superficie de proteínas adhesivas como el fibrinógeno.

e) La plaqueta libera ácido araquidónico que es metabolizado a Tromboxano A2. Figura 8.

–   Equilibrio entre la Coagulación y Fibrinólisis

La trombina tiene un efecto anticoagulante local, al conformar un complejo con la trombomodulina sobre la superficie endotelial, inhibe el coágulo sanguíneo por activación de la proteína C. La proteína C (proteína k dependiente), inicia la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidos activador del plasminógeno (PAI-1).

Las antitrombinas son inhibidores de la trombina y otras proteasas de la coagulación. La Antitrombina III es el más importante y posiblemente el causante del 50% de la fluidez natural de la sangre. La acción de la antitrombina III es catalizada por la heparina y por otras enzimas de la cascada de la coagulación como los factores Xa, XII, XI y X. Una deficiencia de antitrombina III se encuentra asociada a un aumento de trombosis.

La trombina tiene un efecto anticoagulante local, al conformar un complejo con la trombomodulina sobre la superficie endotelial, inhibe el coágulo sanguíneo por activación de la proteína C. La proteína K dependiente), inicial la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidor del plasminógeno (PAI-1)

– Formación de Fibrina y Fibrinólisis

La introducción de la terapia a base de t-PA (tejido activador del plasminógeno) en la práctica clínica, ha puesto de presente la importancia de la fibrinólisis en el mantenimiento y función de la pared arterial. La formación de fibrina es regulada por un proceso enzimático de degradación que convierte la fibrina en fibrinógeno por acción de la plasmina. La plasmina está formada a partir de plasminógeno una globulina-b sintetizada por el hígado. La actividad de la plasmina está determinada por activadores o inhibidores del plasminógeno o inhibidores de la plasmina. La fibrinólisis es iniciada por el factor XIIA o uroquinasa activadora de plasminógeno (vía intríseca) o por un activador del plasminógeno (t-PA) vía intrínseca.

Los estrógenos disminuyen una glicoproteína rica en histidina y puede aumentar la fibrinólisis. Las progestinas están asociadas con una aumento en la actividad del plasminógeno.

Clínicamente como marcadores de trombosis se pueden utilizar el fibrinógeno plasmático, el tiempo de protrombina (indirectamente mide el factor VII) y el PAI-1.  Recientemente niveles elevados de los fragmentos 1.2 (derivan de la conversión de protrombina o trombina). El PTT es de poco valor. El fibrinopéptido A y B así como varios productos de degradación del fibrinógeno, cambian en respuesta a la terapia hormonal y pueden medir indirectamente la aceleración de la coagulación. La dosificación de proteína C, S y posible a-antiplasmina, miden la acción de la Antitrombina III, en casos de deficiencia de esta proteínas puede ser útil para prevención de la trombosis, pero no informa sobre el riesgo de la inapropiada formación del trombo 32. Tabla 3.

Tabla 3. Factores que mantiene el equilibrio entre Coagulante vs Fibrinólisis.

La Apoliproteína (a) Lp(a) es una glicoproteína estructuralmente similar al plasminófeno. Absorbida por los macrófagos en la ínfima de las arterias eventualmente degrada las células en espuma, interfiere en la generación de plasmina, la lisis del coágulo y la formación plaquetaria.

Algunos estudios han reportado que los estrógenos exógenos han disminuido hasta 50% de la Lp(a), otros por el contrario no han encontrado modificaciones. La progestinas por el contrario aumenta el plasminógeno plasmático. 

Los estrógenos en resumen protegen la íntima por inhibición de la Lp (a) y formación de células en espuma, inhibición de los receptores endoteliales para el plasminógeno (efecto de fibrinólisis endotelial mediado por la administración de progestágenos).La lesión del endotelio lleva a un acumulo de macrófagos y lípidos sobre la denudación epitelial.

Los macrófagos y lípidos sobre la denudación epitelial. Los macrófagos inician cambios sobre la íntima con adherencia de plaquetas y varios factores de crecimiento. La resultante es la proliferación de músculos liso, hipertrofia, migración y formación de células en espuma características de la placa ateroesclerótica.

Durante la infancia y la adolescencia esas placas pueden revertir pero después de los 30 años las placas ricas en lípidos se convierten en una capa fibrótica con áreas focales de microtrombos y restos de productos derivados de la fibrina. Como medida profiláctica la baja dosis de aspirina es efectiva para prevenir la trombosis coronaria por inhibición plaquetaria y evitar la microtrombosis 49.

– Efectos de la THR y Trombosis

Los estrógenos orales inducen un incremento en los factores VII, X, IX y II. La vía transdérmica tiene escasa acción a nivel hepático , se recomienda en los casos cuando la actividad procoagulante está incrementada como en postcirugía.  Los estrógenos conjugados incrementan la actividad del plasminógeno.  

El etinil estradiol incrementa los factores II-VI-X y VIIc, debe evitarse en pacientes con factores de riesgo de trombosis.  La historia de la terapia hormonal y trombosis deberá rescribirse pues la terapia hormonal de sustitución esta balanceada por anticoagulación y aumento de la fibronólisis.  El autor cree que las progestinas aumentan la fibrinólisis pudiéndose agregar 1 mg Noretindrona por 15 días cada mes o 0.35 mg/día en terapia continua.  Baja dosis de aspirina 60-70 g cada tercer día mantiene un efecto positivo sobre la relación prostaciclina 12/Tromboxano A2. Debe evitarse el cigarrillo y ejercicio extenuante porque induce grados variables de hipercoagulabilidad y aumento de trombina.  El ejercicio moderado tiene un efecto anticoagulante y una acción sinérgica al aumentar la actividad fibrinolítica.  Se contraindica en los casos de trombosis coronaria o ACV reciente.

–  Resistencia  a la Insulina

La insulina es una proteína compuesta de 51 aminoácidos (a.a.), sintetizada en el retículo endoplásmico de las células b del páncreas como proinsulina 33.  a)  Los principales factores que la estimulan incluye el aumento de azúcar, estímulo vagal, sufonilureas, aumento de los cuerpos cetónicos, disminución de la hormona de crecimiento, el glocagón, l la gastrina, pancrecimina, colecistoquinina y la hiponatremia.  La inhiben el estrés o el ejercicio (vía simpática – receptor de catecolaminas), disminución de azúcar, diaxozido, somatostiatina, hipokalemia y el aumento de síntesis proteica.  Los principales efectos de la insulina se encuentra en la tabla 4.

Tabla 4. Efectos de la insulina en los órganos blanco.

El haber demostrado que las pacientes diabéticas tenían elevación de insulina (efecto  paradójico) abrió el campo para explicar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina por lo tanto obedece a factores genéticos y medio ambientales con un defecto a nivel del receptor, intracelular o postreceptor. 

Elevaciones de la insulina se han encontrado en mujeres con enfermedad cardiovascular explicable por aumento de la actividad simpática con aumento de la presión arterial, aumento de triglicéridos, disminución de la HDL, aumento de la resistencia periférica y el gasto cardiaco.Hasta hace un tiempo se creía que la insulina no tenía nada que ver con el ovario, estudios en la  década del  80 demostraron in vitro que la insulina favorecía la acción de la FSH en células de granulosa aislada, por estímulo sobre las aromatasas con formación de estrógenos a expensa de la testosterona y androtendiona³⁴.  

Posteriormente se evidenció el efecto que la insulina ejercía a nivel de la GnRh aumentando la insulina la secreción de LH con el consiguiente estímulo sobra la granulosa para la producción de Testosterona y explicar las manifestaciones de la poliquistosis ovárica ^{17-18, 35-36}.

Durante la postmenopausia hay una disminución en la secreción de insulina pero una elevación plasmática debida a la resistencia a nivel periférico. Esta resistencia a la insulina se ha asociado a una constelación de alteraciones metabólicas que incluyen hipertensión, obesidad, hipertrigliceridemia, <HDL, >LDL, aterogénesis, aumento del factor antifibrinolítico PAI-1.

– Insulina e hipertensión. 

Fuera de los órganos blanco anteriormente mencionados el hiperinsulinismo ha demostrado su efecto a nivel de:

a) SNC a nivel del núcleo ventromedial donde incrementa la actividad simpática y en el centro termoregular donde cambios de temperatura o ingesta estimulación el simpático.

b) Obesidad perse se ha visto un aumento de la T.A. mayor en obesas que en delgadas atribuible en parte al estímulo que puede desencadenar en el sistema nervioso autónomo para mantener la termogénesis. Este estímulo tendría efectos sobre la musculatura vascular y mayor reabsorción de sodio agravando el problema hipertensivo³⁷.

Los estrógenos y la progesterona promueven la secreción de insulina y reducen la resistencia a la insulina 20. La terapia con estradiol mejora la resistencia a la insulina mientras que los estrógenos conjugados, etinil estradiol y progestágenos sintéticos pueden modificar las pruebas de tolerancia a la glucosa por acción sobre la insulina.

b)  Pared vascular

La pared vascular tiene tres componentes claramente definidos como son el endotelio, la musculatura lisa y las terminaciones nerviosas del simpático y parasimpático. A nivel endotelial se han identificado diferentes receptores como se muestra en la tabla 5.

Tabla 5.  Receptores a nivel de membrana endotelial.

Por otra parte se ha podido demostrar que los diferentes productos derivados en el endotelio producen tanto vasodilatadores (PGE2, PGL2, NO, EDHF) como vasocontricción (Angiotensina II, Endotelina-1, A. Araquidónico, Tromboxano A2) o de acuerdo a su concentración y receptor pueden actuar en ambos sentidos (Histamina, Leucotrienos PGH2, Factor Activador de las plaquetas)³⁸. Tabla 6. Los estrógenos como los progestágenos intervienen en estos mecanismos.

Tabla 6.  Productos derivados del endotelio

Los esteroides sexuales favorecen un balance vasodilatadores como vasoconstricción durante el ciclo menstrual. Se ha podido determinar que niveles de nitritos, nitratos metabolitos estables de Oxido nítrico aumentan en la fase folicular, la norepinefrina están aumentadas en la fase lútea y la Endotelina-1 se encuentran disminuidas en mujeres premenopáusicas estableciendo le papel que los estrógenos y progesterona juegan en este equilibrio. Estudios experimentales y clínicos han podido demostrar la acción local de los estrógenos en la pared endotelial³⁹.

El modelo a nivel endotelial demuestra que los estrógenos tendrían un efecto

a) Sobre el número y la sensibilidad de los receptores colinérgicos (Acetilcolina, bradiquinina) en la célula endotelial. 

b) Aumentaría el influjo de calcio del espacio extracelular a intracelular en forma directa e indirectamente por acción de la acetilcolina. 

c) Induce una aumento de la óxido sintasa directamente o ante el aumento de calcio intracelular.  La óxido sintasa se encarga de transformar la L-arginina en Citrulina y Oxido nítrico (NO). El NO difunde hacia el músculo liso estimulando la Guanilato ciclasa, enzima encargada de transformar el trifosfato de guanosina (GTP) en GMP cíclico que produce relajación²².  Fig. 9

Figura 9. Efecto de los estrógenos sobre la síntesis de ÓXIDO NÍTRICO

1)   Acción calcioantagonista

Jiang  y colaboradores demostraron el efecto directo vasodilatador de 17-b estradiol en arteria de conejo que no fue modificado al bloquear el óxido nítrico con azul de metileno. Otros estudios bloqueando la No sintasa con al N-monometil-argina (L-name) o indometacina que bloquea la prostaglandina sintetasa induce relajación, demostrando que los estrógenos producen vasodilatación en forma directa a través del calcio.

Es un mecanismo simplificado que los estrógenos inhibirían el voltaje en los canales de Ca** en las células musculares lisas del tejido vascular incrementando el flujo de Ca**.  La progesterona tendría el efecto contrario Fig.10. Los esteroides sexuales aumentarían la sensibilidad de las proteínas contráctiles como cadena liviana de miosina-kinasa y la calmodulina. 

Existirían otros dos mecanismos por los cuales se llevaría a cabo un aumento en la concentración de calcio y contracción. La unión de agonista al receptor (endotelina-1, tromboxano) se uniría a la Proteína G activando la fosfolipasa G, esta se hidrolizaría formando el fosfolípido fosfotidil inositol-4-5 trifosfato (InSP1, 4, 5) que aumentaría la concentración de Ca** y el diacilglicerol (DAG) que activaría la proteinquinasa C (PKC) la cual fosforilaria diferentes proteínas con aumento de la contracción .Fig. 10.

Figura 10. Efectos de los esteroides sexuales en el aumento de las concentraciones de Calcio y contracción muscular

Estos modelos propuestos están documentos al utilizar arterias coronarias de conejo aisladas y comparadas con la dihidropiridina derivado. Sustancia que abre los canales de calcio y un inhibidor como la prostaglandina F2@^41-42.

2)  El factor relajante derivado del endotelio (EDRF) u óxido nítrico (NO) causa vasorelajación en el endotelio de arterias coronarias intactas.  Los estrógenos en forma indirecta contribuyen a este estímulo como se postula en la Fig. 4.  El NO disminuye el desarrollo del ateroma al inhibir la proliferación de sellas musculares y estimular las células endoteliales 43.  Por otro lado los estrógenos funcionan como antioxidantes de lípidos a nivela endotelial y estos lípidos oxidados inhiben el No, este efecto benéfico se ha documentado a nivel de pared de las arterias coronarias.

3) Efecto sobre sustancias vasoconstrictoras en el endotelio:

–  Endotelinas, la endotelina-1 (ET-1 es un potente vaso constrictor derivado del endotelio y en bajas concentraciones induce vasodilatación transitoria.  

Existen dos clases de receptores ET-a! y ET-1B, ambos parecen estar unidos a la proteína G identificados en la pared vascular.  El ET-1ª en las células musculares producen constricción mediado por los canales de calcio y el ET-1B pueden estimular el NO y salida de PGL-2. El cultivo de células endoteliales bovinas la liberación está estimulada por trombina, arginina-vasopresina, y angiotensina II. El efecto que pueda ejercer el 17-b-estradiol sobre la ET-1 es limitado, se necesitan 1000 veces la concentración para disminuir la respuesta contráctil, postulándose que su mecanismo estaría mediado por los canales de calcio y prostaciclina⁴⁴.

–  Enzima convertidora de angiotensina (ECA),

Estudios en macacos hembras sugieren que el tratamiento con estrógenos inhiben la ECA y los péptidos de la angiotensina (Angiotensina I, II y angiotensina), mientras que al agregar la medoxiprogesterona la aumentan.  Esta observación es de interés clínico al observarse que las pacientes postmenopáusicas que reciben terapia de suplencia podrían disminuir la dosis del anti-hipertensivo por este efecto sobre el sistema renina-angiotensina aldosterona⁴⁵.

–  Prostaciclina (PGL2). 

Las células endotelianas son productoras de los derivados de ácido araquidónico., leucotrienos, prostaciclina y prostaglandinas PG. Se cree que la producción de PGL2 se encuentra acoplada a la liberación de NO el cual produciría  vasodilatación e inhibición de la activación plaquetaria. El cultivo de vena umbilical el 17-b-estradiol incrementa la producción de pg12 en un 26-30% frente a los controles y es inhibido con antiestrógeno como el tamoxifen… Este efecto estaría mediado dentro de la trascripción génica en la prostaciclin-sintetasa y protaglandin – ciclooxigenasa.  Por el contrario el 17-estradiol inhibe el flujo en hipoxia inducida aumentando la liberación de PG12.  Este hallazgo no tiene una explicación satisfactoria⁴⁶.

–  Acetilcolina. 

La infusión de acetilcolina en una endotelio intacto produce vasodilatación pero en los casos de hipertensión o arterioesclerosis vasoconstricción (efecto paradójico). Evidencia experimental y clínica demuestran que el manejo in vitro o terapia hormonal de reemplazo produce vasodilatación en las mujeres pero no en las coronarias de los hombres. Por otra parte se ha demostrado que aumenta el flujo coronario. Al parecer los estrógenos mediarían diferentes mecanismos como un aumento en la sintasa del óxido nítrico, modularían los receptores muscarínicos sobre las células musculares o endoteliales o inhibirían otros mecanismos vasoconstrictores⁴⁷.

4) Propiedades antioxidantes sobre la LDL oxidasa. 

Hay evidencia que los estrógenos disminuyen la progresión de la placa ateromatosa atribuido en parte por bloqueo de los receptores para la LDL o por degradación de los mismos a nivel intracelular.

5) Inhibidor de las aterogénesis

 Por un lado incrementando los receptores a la HDL y por el otro bloqueando la adherencia leucocitaria. Adhesividad plaquetaria o los factores de crecimiento endoteliales vasculares y el proceso inflamatorio (macrófagos) en las células en espuma⁴⁹.

6) Los efectos de los estrógenos 

Sobre el sistema nervioso central (SNC) se encuentra modificado por un lado en el sistema simpático donde los estrógenos inhiben la actividad de la tirosina hidroxilasa, la cual sintetiza catecolaminas.  En casos de estrés y mujeres postmenopáusicas las concentraciones de noradrenalina son mayores que en mujeres premenopáusicas.  Este efecto se encuentra atenuado después de 6 semanas de tratamiento, considerándose que los estrógenos tendrían una acción sobre los @-2adrenoreceptores. Modificaría el eje simpático adrenal a nivel presináptico y el efecto presor tendría su relación a nivel neurohormonal central.  Los estrógenos incrementan la densidad de los @-2adrenoreceptores siendo mayor la respuesta en hombres al inyectar noradrenalina exógenamente 50.

La actividad del sistema muscarínico colinérgico en el SNC se potencia con los estrógenos. La concentración de acetilcolina y acetilcolinesterasa se incrementa más mujeres que en hombres y disminuye después de ooforectomía. El tratamiento con estrógenos aumenta el efecto inhibitorio vagal para la liberación de noradrenalina siendo mayor en el corazón de ratas noradrenalina siendo mayor en el corazón de ratas hembras que en machos⁵¹. Hay evidencia además que mejora el flujo sanguíneo no sólo a nivel coronario sino cerebral.

En resumen podemos afirmar que el estrógeno efecto directo de la pared vascular por múltiples mecanismos: OXIDO NÍTRICO, antioxidante, aumento HSL, bloqueo LDL, calcio antagonista, bloqueo de agentes vasoconstrictores, acetilcolina, efectos sobre el sistema nervioso autónomo. Fig 11

Figura 11. Mecanismo de acción de los estrógenos sobre la pared vascular.

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