Terapia Hormonal en los Años Posmenopáusicos
Alivio de los Síntomas menopausia: considerando beneficios y riesgos en la práctica clínica. I
Resumen – Alivio de los Síntomas menopausia
Antecedentes – Alivio de los Síntomas menopausia
Los síntomas de la menopausia pueden ser muy angustiantes y afectar considerablemente la vida personal y social de la mujer.
Se está haciendo cada vez más evidente que dejar los síntomas molestos sin tratamiento en la mediana edad puede provocar una alteración de la calidad de vida y una reducción de la productividad del trabajo y, posiblemente, deterioro general de la salud.
Sin embargo, la terapia hormonal (TH) para el alivio de los síntomas de la menopausia ha sido objeto de mucha controversia durante las dos últimas décadas.
En efecto, a principios de siglo, se ensombreció el uso de la TH debido a la preocupación por las enfermedades cardiovasculares y los riesgos cerebrovasculares y el cáncer de mama. Surgen después de la publicación de un gran ensayo aleatorizado controlado con placebo.
No obstante, resultados de un subanálisis de los datos del ensayo y estudios de seguimiento extendidos. Junto con otros ensayos clínicos y estudios observacionales más modernos. Han proporcionado nueva evidencia sobre los efectos de la TH.
Objetivo y justificación – Alivio de los Síntomas menopausia
El objetivo del siguiente artículo es evaluar la literatura clínica más significativa sobre los efectos de las hormonas en mujeres posmenopáusicas. Para informar los beneficios y riesgos de la TH para el alivio de los síntomas de la menopausia.
Métodos de búsqueda:
Se realizó una búsqueda en Pubmed de ensayos clínicos, utilizando los siguientes términos: estrógenos, progestágenos, bazedoxifeno, tibolona, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, complejo de estrógenos selectivos de tejidos, andrógenos y menopausia.
Resultados:
La TH es un tratamiento eficaz para los molestos síntomas vasomotores de la menopausia, el síndrome genitourinario y la prevención de fracturas osteoporóticas.
Las mujeres deben ser conscientes de que existe un pequeño aumento del riesgo de accidente cerebrovascular que tiende a persistir a lo largo de los años así como el riesgo de cáncer de mama con el uso prolongado de estrógeno-progestina.
Sin embargo, las mujeres sanas que comienzan la TH poco después de la menopausia probablemente obtengan más beneficios que daños del tratamiento con TH que puede mejorar los síntomas molestos. Al mismo tiempo que confiere beneficios de compensación como la reducción del riesgo cardiovascular. Un aumento de la densidad mineral ósea y una reducción del riesgo de fractura ósea.
Además, se ha observado que una disminución en el riesgo de cáncer colorrectal se puede obtener en mujeres tratadas con terapia de estrógeno-progestina, y una reducción general pero no significativa de la mortalidad en mujeres tratadas con estrógenos equinos conjugados solos o combinados con terapia de estrógeno-progestina donde, posiblemente, se deben preferir las vías transdérmicas
de administración de TH, ya que tienen el menor impacto sobre la coagulación. Con tratamiento combinado se debe favorecer la progesterona natural. Ya que carece de las propiedades antiapoptóticas de otros progestágenos en las células mamarias.
Al comenzar la TH, se deben usar dosis bajas y aumentar gradualmente hasta lograr un control efectivo de los síntomas.
Salvo desarrollar contraindicaciones, las pacientes pueden optar por continuar con la TH siempre que los beneficios superen los riesgos. Es obligatoria la reevaluación periódica del estado de salud de la mujer.
Las mujeres con menopausia prematura que comienzan la TH antes de los 50 años parecen tener la ventaja más significativa en términos de longevidad.
Implicaciones más amplias:
En mujeres con síntomas menopáusicos molestos, la TH debe considerarse uno de los pilares del tratamiento.
Los médicos clínicos deben adaptar la TH según el historial de la paciente, las características físicas y el estado de salud actual para que los beneficios superen los riesgos.
Palabras clave: menopausia, estrógenos, progestágenos, andrógenos, tibolona, complejo estrogénico selectivo de tejidos.
Abstract – Alivio de los Síntomas menopausia
Background:
Menopausal symptoms can be very distressing and considerably affect a woman’s personal and social life. It is becoming more and more evident that leaving bothersome symptoms untreated in midlife may lead to altered quality of life, reduced work productivity and, possibly, overall impaired health.
Hormone therapy (HT) for the relief of menopausal symptoms has been the object of much controversy over the past two decades.
At the beginning of the century, a shadow was cast on the use of HT owing to the concern for cardiovascular and cerebrovascular risks, and breast cancer, arising following publication of a large randomized placebo-controlled trial.
Findings of a subanalysis of the trial data and extended follow-up studies, along with other more modern clinical trials and observational studies, have provided new evidence on the effects of HT.
Objective and rationale:
The goal of the following paper is to appraise the most significant clinical literature on the effects of hormones in postmenopausal women, and to report the benefits and risks of HT for the relief of menopausal symptoms.
Search methods:
A Pubmed search of clinical trials was performed using the following terms: estrogens, progestogens, bazedoxifene, tibolone, selective estrogen receptor modulators, tissue-selective estrogen complex, androgens, and menopause.
Outcomes:
HT is an effective treatment for bothersome menopausal vasomotor symptoms, genitourinary syndrome, and prevention of osteoporotic fractures.
Women should be made aware that there is a small increased risk of stroke that tends to persist over the years as well as breast cancer risk with long-term estrogen–progestin use.
However, healthy women who begin HT soon after menopause will probably earn more benefit than harm from the treatment. HT can improve bothersome symptoms, all the while conferring offset benefits such as cardiovascular risk reduction, an increase in bone mineral density and a reduction in bone fracture risk.
Moreover, a decrease in colorectal cancer risk is obtainable in women treated with estrogen–progestin therapy, and an overall but nonsignificant reduction in mortality has been observed in women treated with conjugated equine estrogens alone or combined with estrogen–progestin therapy. Where possible, transdermal routes of HT administration should be preferred as they have the least impact on coagulation.
With combined treatment, natural progesterone should be favored as it is devoid of the antiapoptotic properties of other progestogens on breast cells.
When beginning HT, low doses should be used and increased gradually until effective control of symptoms is achieved. Unless contraindications develop, patients may choose to continue HT as long as the benefits outweigh the risks.
Regular reassessment of the woman’s health status is mandatory. Women with premature menopause who begin HT before 50 years of age seem to have the most significant advantage in terms of longevity.
Wider implications:
In women with bothersome menopausal symptoms, HT should be considered one of the mainstays of treatment. Clinical practitioners should tailor HT based on patient history, physical characteristics, and current health status so that benefits outweigh the risks.
Key words: menopause, estrogens, progestogens, androgens, tibolone, tissue-selective estrogen complex.
Introducción – Alivio de los Síntomas menopausia
La historia de la terapia hormonal (TH) para la menopausia comenzó en 1942, cuando la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de estrógenos equinos conjugados (EEC). Una mezcla de más de diez compuestos estrogénicos aislados de la orina de yeguas preñadas, para el tratamiento de los síntomas resultantes de la deficiencia de estrógenos (Stefanick, 2005).
Durante las siguientes tres décadas, la droga se convirtió en un tratamiento establecido para el alivio de los síntomas de la menopausia, apoyado por estudios independientes.
En 1972, la FDA publicó un Aviso Federal de registro que indica que los productos de estrógenos, incluido el EEC, fueron eficaces en el tratamiento de los síntomas de la menopausia (Stefanick, 2005).
Sin embargo, en 1975 estudios críticos asociaron el uso de estrógenos con cáncer de endometrio (Ziel y Finkle, 1975). Lo que hizo que la FDA emitiera un boletín de advertencia de este riesgo con el uso prolongado de estas hormonas.
Este problema se superó fácilmente combinando estrógenos con una molécula de progestina en mujeres con útero.
Durante las décadas que siguieron, varios productos que contienen diferentes compuestos estrogénicos y diferentes progestinas. Usando diferentes vías de administración, fueron desarrollados para tratar no solo las consecuencias a corto plazo sino también a largo plazo de la menopausia.
La TH se propuso como tratamiento para una amplia gama de las dolencias asociadas al envejecimiento.
Datos de estudios observacionales de la posmenopausia en 1995 – Alivio de los Síntomas menopausia
El ensayo Postmenopausal Estrogens Progestins Interventions (PEPI):
Sugirió beneficios de la TH sobre marcadores de enfermedades cardiovasculares (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995).
El ensayo PEPI incluyó a mujeres sanas con útero, de 45 a 64 años, que tenían al menos 1, pero no más de 10, años de posmenopausia y probaron cuatro regímenes diferentes (EEC 0,625 mg diariamente, EEC 0,625 al día más acetato de medroxiprogesterona [AMP] 10 mg los días 1 a 12 por ciclo de 28 días. EEC 0,625 al día más AMP 2,5 mg al día, o 0,625 de EEC al día más progesterona micronizada [PM] 200 mg los días 1 a 12 por ciclo de 28 días) frente a placebo.
En el PEPI, el estrógeno solo o combinado con una progestina mejoró el perfil lipídico y redujo los niveles de fibrinógeno (dos factores de riesgo importantes para enfermedad cardiovascular) en comparación con placebo (The Writing Group para el ensayo PEPI, 1995).
La lección más importante aprendida del PEPI fue que los regímenes que utilizan progesterona natural. Fueron los mejor tolerados metabólicamente y causaron los cambios más beneficiosos en los lípidos y las lipoproteínas. Ya que dieron como resultado un nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL) –C comparable al de la CEE oral sola. Pero que carecía del «efecto de atenuación» del AMP en este aumento (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995).
La teoría de que la TH podría ser beneficiosa para la prevención de enfermedades cardíacas fue desafiada, por el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (4). En el que mujeres mayores no histerectomizadas y con enfermedad cardiovascular establecida, fueron aleatorizadas a TH oral (0,625 mg de CEE más 2,5 mg de AMP al día) o placebo.
Durante un seguimiento medio de 4,1 años al tratamiento con EEC oral plus:
El AMP no redujo la tasa general de eventos de enfermedad coronaria (ECV) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria (Hulley et al., 1988). Y un aumento en la tasa de eventos tromboembólicos.
Aunque este fue un ensayo de prevención secundaria, la publicación del estudio HERS por Hulley et al. (1998) afectó fuertemente las recomendaciones clínicas sobre el uso de TH para la prevención de la cardiopatía coronaria.
Mientras tanto, en 1993, se lanzó un estudio nacional en EE. UU.:
El Women’s Health Initiative (WHI). Esta investigación inscribió a 161.808 mujeres, de 50 a 79 años, en un estudio nacional de salud a largo plazo que se concentra en estratagemas. Para prevenir enfermedades del corazón, cáncer de mama y colorrectal, y osteoporosis en pacientes mujeres posmenopáusicas.
Un componente del WHI, el WHI TH, consistió en dos ensayos controlados con placebo de EEC-AMP oral (0,625 mg de EEC más 2,5 mg de AMP al día), en mujeres no histerectomizadas (n=16.608) y EEC solo en mujeres histerectomizadas (n=10.739). En la prevención de enfermedades cardíacas y fracturas osteoporóticas, y riesgo asociado para cáncer de mama.
La edad promedio de las mujeres en el WHI TH fue de 63 años. Con una media de 12 años desde la menopausia (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, 2002).
En julio de 2002, el grupo de estrógeno más progestina del estudio fue detenido, 3 años antes de su conclusión programada. Debido a un pequeño aumento de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso (TEV). En las mujeres que tomaron el TH (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, 2002).
Se encontró también un ligero aumento en el cáncer de mama, aunque no estadísticamente significativo (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, 2002).
En este punto, muchos médicos aconsejaron a sus pacientes abandonar la TH. Tal vez demasiado influenciados por titulares de miedo a la salud en los medios.
En marzo de 2004, también se dio por terminado el ensayo de estrógenos solos prematuramente debido a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y porque extender el ensayo a su duración total no resultaría en una hallazgo estadísticamente significativo. Para un criterio de valoración primario o compuesto (The Women’s Health Initiative Steering Committee, 2004).
Además, en ambos estudios, se demostró que la TH previene las fracturas osteoporóticas, con beneficios para muchas mujeres.
Sin embargo, la consecuencia de la extrema atención ofrecida por los medios de comunicación a los peligros declarados de TH afectó profundamente no solo a la opinión pública. Sino también a los patrones de prescripción médicos, y el uso de TH continuó disminuyendo de manera importante.
Entre 2004 y 2007, hubo un cambio crucial gracias a la publicación de análisis adicionales del ensayo WHI:
Lo que indica que se habían sobrestimado los riesgos para determinados aspectos. Estratificando la cohorte WHI por edad. Encontraron que los datos apuntaban hacia una reducción del riesgo de enfermedad cardíaca, menor riesgo de muerte por cualquier causa. Y no aumento aparente del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres que inician TH entre las edades de 50 y 59 años, o menos de 10 años después de la menopausia. A diferencia de las mujeres que comienzan la TH después de los 60 años (Rossouw et al., 2007).
Estos hallazgos llevaron a la base de la «hipótesis del tiempo». Según el cual hay una ventana de oportunidad donde el inicio de la TH podría influir positivamente en el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres más jóvenes.
Incluso estudios prolongados de seguimiento postintervención mostraron resultados favorables para el infarto de miocardio. Todas las causas de mortalidad, y un índice global en mujeres en los países de Europa central y oriental, en el grupo 50-59 años (Harman, 2014).
Además, y muy importante. Los autores de las publicaciones de WHI afirmaron que el uso de EEC solo no afectó la incidencia global de cáncer de mama invasivo. Y se asoció con tasas reducidas estadísticamente significativas en el cáncer de mama ductal (Manson et al., 2013).
El WHI sigue siendo el más significativo y el único ensayo aleatorizado controlado con placebo hasta la fecha sobre los resultados de enfermedad y muerte después de TH, y los datos deben tenerse en cuenta.
Con el tiempo, se diseñaron dos estudios más esenciales para evaluar la seguridad de la TH en mujeres sanas posmenopáusicas tempranas:
El Kronos Early Estrogen Preventin (KEEPS) (Miller et al., 2009) y el ensayo de intervención temprana versus tardía con estradiol (ELITE) (Hodis et al., 2016).
En el KEEPS, un estudio de 4 años aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, ensayo prospectivo, no hubo efectos beneficiosos o dañinos de TH (CEE 0,45 mg/día oral o estradiol transdérmico 50 mg semanales. Ambos en combinación con PM oral cíclico 200 mg durante 12 días por 28 días ciclo) sobre la progresión de la aterosclerosis evaluada por la íntima-media espesor de la carotídea o calcificación arterial coronaria.
El estudio ELITE fue explícitamente con la intención de probar la hipótesis del tiempo, comparando mujeres en posmenopausia temprana y mujeres mayores tratadas con TH (estradiol oral 1 mg por día, más gel vaginal de progesterona [45 mg] administrado secuencialmente una vez al día durante 10 días por ciclo de 28 días) versus placebo (Hodis et al., 2016).
Durante 5 años, la progresión de la aterosclerosis fue más lenta para el grupo de mujeres con menos de 6 años después de la menopausia tratadas con estradiol (E2). En comparación con sus contrapartes que tomaban placebo. Mientras que no hubo ningún beneficio para las mujeres que se encontraban 10 años después de la menopausia.
Dos estudios extensos también fueron vitales para cambiar el punto de vista sobre la TH – Alivio de los Síntomas menopausia
El ensayo danés de prevención de la osteoporosis (Schierbeck et al., 2012) fue un estudio longitudinal de etiqueta abierta y no controlado con placebo, con un período de seguimiento de 10 años.
En este ensayo, las mujeres que recibían TH (E2 oral 2 mg/día o acetato de estrógeno-noretisterona oral, en terapia trisecuencial [2 mg de E2 durante 12 días, 2 mg de E2 más 1 mg de acetato de noretisterona durante 10 días, y 1 mg de E2 durante 6 días]) tuvieron una reducción significativa de riesgo de eventos cardiovasculares como insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
Un gran estudio finlandés basado en el Registro Nacional de Defunciones encontró un índice de riesgo elevado (HR):
Para muerte cardíaca y accidente cerebrovascular en el primer año para las mujeres que dejaron de tomar la TH en comparación con las mujeres que continuaron usándola (Mikkola et al., 2015).
Las mujeres en TH habían usado uno de los siguientes regímenes: E2 asociado con una liberación de levonorgestrel en dispositivo intrauterino (DIU), o varias progestinas. Las cuales las más comunes fueron acetato de noretisterona (44%), MPA (27%), didrogesterona (12%), durante 10 a 14 días al mes, o en intervalos de 3 meses, o continuamente.
Sin embargo, no hubo un aumento similar en las enfermedades cardiovasculares (ECV) que ocurrieron después de suspender la TH en los ensayos del WHI (Manson et al., 2013).
En los últimos 5 años, las principales sociedades científicas han emitido nuevas recomendaciones con respecto al tratamiento de los síntomas de la menopausia con TH (Sarri et al., 2015, Baber et al., 2016, NAMS, 2017 [Panel Asesor de Declaración de Posición de Terapia Hormonal, 2017]) basadas en datos de los ensayos mencionados anteriormente, entre otros. Para orientar a los médicos en la práctica de la medicina menopáusica.
Estas recomendaciones tranquilizan sobre el hecho de que, con el uso adecuado de TH, los beneficios de las hormonas generalmente superan los riesgos. Los estudios europeos han abierto el camino a vías alternativas de administración, principalmente la ruta transdérmica , que puede influir positivamente en el riesgo cardiovascular.
Además, en los últimos 70 años, la historia también ha cambiado para las mujeres en los países de Occidente.
En primer lugar, la esperanza de vida de las mujeres ha aumentado en aproximadamente 18 años en el siglo pasado, extendiendo así la vida más allá del último período menstrual de manera significativa.
Es más, el papel social de la mujer ha evolucionado.
En la mayoría de los países occidentalizados, las mujeres representan un componente significativo de la fuerza laboral. La maternidad también se ha pospuesto a una edad más avanzada.
De manera que, en el momento de la menopausia, una mujer a menudo tiene un trabajo de tiempo completo, cuida la familia y, muchas veces, también se ocupa de los padres ancianos. Y en medio de todo esto, dicha menopausia provoca casi siempre síntomas vasomotores y urogenitales. Pueden ser muy angustiantes y afectan considerablemente la vida personal y social. Pueden sobrevenir, entonces, cambios negativos en el estado de ánimo, el sueño, la memoria y la calidad de vida en general.
Además, aproximadamente el 30 al 40% de las mujeres informan que los síntomas de la menopausia reducen el rendimiento en el lugar de trabajo. Además de producir sentimientos de vergüenza o agravar la deseabilidad social (Griffiths et al., 2016).
Así, los proveedores de atención médica que atienden a mujeres en todos los niveles del sistema sanitario deben estar bien preparados para orientar a las pacientes y brindarles consejos para mejorar su calidad de vida.
La TH podría ser una opción. La elección de una mujer de usar hormonas debe ser un asunto personal y plenamente informado sobre los posibles riesgos y beneficios.
La decisión de continuar con la TH a largo plazo debe revisarse periódicamente con base basado en el estado de salud.
Los objetivos de esta revisión son evaluar la literatura clínica más significativa sobre los efectos de las hormonas en mujeres posmenopáusicas e informar sobre los beneficios y riesgos de la TH para el alivio de los síntomas de la menopausia.
Autores – Alivio de los Síntomas menopausia
1 ANDREA R. GENAZZANI, ANDREA GIANNINI, Y TOMMASO SIMONCINI, Division of Obstetrics and Gynecology, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy
2 PATRIZIA MONTELEONE, Azienda USL Toscana Nord Ovest, Pisa, Italy.
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