Uso de Medicamentos para Reducir el Riesgo de Cáncer de Seno, Discusión

Discusión

Carga de enfermedad

El cáncer de mama es el cáncer no cutáneo más común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en mujeres.2 En 2018, se estima que 266 120 casos nuevos de cáncer de mama fueron diagnosticados en mujeres en Estados Unidos, que representa el 30% de todos los casos de cáncer nuevo en mujeres.2

Anestesiadas 40 920 mujeres en los Estados Unidos murieron de cáncer de mama, lo que representa el 14% de todas las muertes por  cáncer en mujeres.2 Basado en datos de 2008 a 2014, la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer de mama es un estimado de 89.7%, que oscila entre 98.7% cuando el cáncer se diagnostica en etapas localizadas al 27% cuando el diagnóstico ocurre en el contexto de metástasis a distancia.

Aunque las tasas de incidencia son similares entre mujeres blancas y mujeres afroamericanas (128.6 vs 126.9 casos por 100000 personas, respectivamente), las tasas de mortalidad son más altas entre las mujeres afroamericanas (28.7) muertes por cada 100 000 personas afroamericanas vs 20,3 muertes por cada 100 000 personas blancas).1 Las tasas de incidencia han aumentado entre los asiáticos/isleños del Pacífico,  afroamericanos no hispanos, e hispanas, pero se han mantenido estables entre las mujeres no hispanas blancas e indias americanas/nativas de Alaska.9

Alcance de la revisión

 El USPSTF revisó la evidencia sobre la precisión de la evaluación de métodos de riesgos para identificar a las mujeres que podrían beneficiarse de medicamentos de reducción de riesgos para el cáncer de mama, así como evidencia sobre la efectividad, efectos adversos y variaciones de subgrupos de estos medicamentos (específicamente, este modulador selectivo de RE, tamoxifeno y raloxifeno y los inhibidores de aromatasa exemestane y danastrozole).3,4

La USPSTF revisó la evidencia de ensayos aleatorizados, estudios observacionales y diagnóstico de precisión de estudios de modelos de estratificación de riesgos en mujeres sin cáncer de mama preexistente o DCIS. Estudios que incluyeron mujeres con mutaciones genéticas patógenas BRCA1/2 se incluyeron en los criterios revisión; sin embargo, los estudios para comprender los beneficios y los daños en esta población fueron limitados.

Efectividad de los modelos de evaluación de riesgos

La USPSTF reviso la evidencia de 25 estudios buenos y de buena calidad sobre 18 modelos de estratificación de riesgo (n> 5 000 000).3,4 Modelos revisados incluyó el Gail,21-27 Consorcio de Vigilancia del cáncer de mama,28-30 Rosner- Colditz,31-34 Tyrer-Cuzick,35-38 Chlebowski,39 y modelos italianos40-42, así como variaciones de esto modelos que se centran en subpoblaciones específicas o que incluyen una revisión de evidencia menos con datos sobre densidad mamaria o enfermedad mamaria benigna.3

El modelo original de Gail, el primer modelo utilizado clínicamente, incluye edad, edad a la primera menstruación, edad al primer parto, antecedentes familiares del cáncer de mama en parientes de primer grado, número de biopsias de mama anteriores, e historia de hiperplasia atípica.21 La versión actual del modelo Gail se usa en la Breast Cancer Risk Assessment Tool,5 que es de acceso público a través del sitio web del NCI.

Expandiendo el modelo Gail, los modelos más nuevos incluyen raza/etnia, mamografía positiva falsa previa, resultados o enfermedad mamaria benigna, índice de masa corporal oestatura, uso de estrógenos y progestágenos, antecedentes de lactancia materna, estado o 

edad de la menopausia, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, educación, densidad mamaria y dieta.

Varios modelos se han probado en grandes poblaciones de EE. UU. En estudios de buena calidad que informaron solo modesta a baja precisión.

El modelo The Breast Cancer Surveillance Consortium:

Se derivó de más de 11 638 casos de cáncer de mama que se desarrollaron entre una cohorte de casi 2.4 millones de mujeres.29 Se derivó el modelo de Rosner-Colditz de 1761 casos de cáncer de mama que se desarrollaron entre 58 520 participantes en el Estudio Nurses’ Health Study.31 Chlebowski y colegas39 desarrolló un modelo basado en 3236 casos que se desarrollaron en el Estudio Health Initiative Models study de Italia40-42 y Estados Unidos Reino Unido35-38 también se basaron en grandes poblaciones, pero no fueron probados en los Estados Unidos.

Aunque estos modelos demuestran buena calibración para predecir el riesgo en una población (es decir, la predicción número de casos de cáncer de mama que se espera surjan en una población coincidió estrechamente con el número observado de casos), su discriminación y precisión para clasificar correctamente las mujeres individuales de desarrollar cáncer de mama en los próximos 5 años es modesto en el mejor de los casos; la estadística C para la mayoría de los modelos osciló entre 0,55 a 0.65.3 Modelos que incluyen densidad mamaria, uso de hormona posmenopáusica, y una historia familiar más extensa mejora mínimamente las estimaciones predictivas.

La mayoría de los modelos reportan un rendimiento ligeramente mejor que la edad sola como predictor de riesgo. Ningún estudio evaluó edades óptimas o frecuencia de la medida del riesgo3

(Lea También: Manejo clínico del trastorno del Deseo Sexual Hipoactivo)

Efectividad de los medicamentos para reducir el riesgo

 El USPSTF revisó la evidencia de 10 ensayos que evaluaron el efecto de los medicamentos reductores de riesgo para el cáncer de mama3,4.

Cuatro ensayos (n 28.193) evaluaron el tamoxifeno en pacientes premenopáusicos y las mujeres posmenopáusicas aumentaron el riesgo de cáncer de mama13-15,43-51 (en 1 ensayo adicional de dosis bajas de tamoxifeno en mujeres menopáusicas no tiene mayor riesgo de cáncer de mama,52 no se encontró la dosis baja para reducir el riesgo de cáncer de mama y, por lo tanto, no se consideró más por el USPSTF); 2 ensayos (n 17.806) evaluaron el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas que no tienen mayor riesgo de cáncer de mama,53-68 1 ensayo (n 19.747) comparó directamente el raloxifeno con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama (Ensayo STAR69-71), y 2 ensayos evaluaron inhibidores de aromatasa (examestano72,73 [n 4560] y anastrozol74-76 [n 3864]) en las mujeres posmenopáusicas aumentaron el riesgo de cáncer de mama.

Cada uno de los estudios dirigidos a mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama utilizó diferentes combinaciones de criterios de riesgo, como edad, antecedentes familiares, patología mamaria anormal previa pero benigna, o predijo riesgo de cáncer de mama estimado por una herramienta de riesgo (más comúnmente > 1.66% de riesgo pronosticado a 5 años de cáncer de mama, calculado por modelo Gail) para reclutar participantes.

Mujeres en los ensayos de raloxifeno

Las mujeres en los ensayos de raloxifeno eran mayores (mediana edad, 67-67.5 años)3 que las mujeres en los otros ensayos, dado que estos ensayos se  enfocaron en mujeres posmenopáusicas que no corren mayor riesgo para el cáncer de mama (el objetivo principal era obtener resultados distintos a la reducción del riesgo de cáncer de mama).

En contraste, las mujeres en el grupo de ensayos de tamoxifeno los ensayos fueron un poco más jóvenes, dado que estos ensayos incluyeron mujeres premenopáusicas (rango de edad promedio, 47-53 años).3

La mayoría de los ensayos fueron multicéntricos y se realizaron en numerosos sitios.

En varios países, predominantemente en los Estados Unidos, el Reino Unido y Europa. La mayoría de los participantes del ensayo eran blancos. (84%-97% blanco en estudios que reportaron esta información)3.

En los ensayos, los 3 tipos de medicamentos redujeron cáncer de mama invasiva y positivo para RE pero no para cáncer de mama RE negativo.3 Usando los resultados agrupados de los ensayos controlados con placebo y la proyección de beneficios durante 5 años, el uso de tamoxifeno resultaría en 7 casos menos de cáncer de mama invasivo (cociente de riesgos [RR], 0,69 [IC 95%, 0,59-0,84]) y 8 casos menos de cáncer de mama positivo para RE (RR, 0,58 [95% CI, 0,42-0,81]) (a menos que se indique lo contrario, todos los números de casos son por 1000 mujeres durante 5 años de uso de medicamentos).3

El uso de raloxifeno resulta en 9 casos menos de cáncer de mama invasivo (RR, 0,44 [IC 95%, 0.24-0.80]) y 8 casos menos de cáncer de mama positivo para RE (RR, 0,33 [IC 95%, 0.15-0.73]). 3

Además de reducir el cáncer de mama también se encontró que el tamoxifeno y raloxifenew reducen el riesgo de fracturas: 3 casos menos de fracturas no vertebrales con tamoxifeno (RR, 0,66 [IC 95%, 0,45-0,98]) y 7 casos menos de fracturas vertebrales con raloxifeno (RR, 0,61 [IC 95%, 0,53-0,70]).3

Los inhibidores de aromatasa resultarían en 16 casos menos de cáncer invasivo de mama (RR, 0,45 [IC 95%, 0,26-0,70]) y 15 casos menos de cáncer de mama positivo para RE (RR, 0,37 [IC 95%, 0,19-0,63]).3 La reducción del riesgo del cáncer de mama invasivo y RE positivo persistió hasta 8 años después de la interrupción del uso de tamoxifeno en 2 ensayos14,15 (datos con una duración similar de seguimiento a largo plazo para raloxifeno e inhibidores de aromatasa no están disponibles actualmente) .Eficacia de medicamentos (dentro de los ensayos) no varió según la edad o el estado menopáusico.

El ensayo de tamoxifeno51 y 1 de anastrazol74 encontró que la reducción del riesgo fue mayor para las mujeres con antecedentes de anomalías mamarias en biopsia, como hiperplasia atípica o carcinoma lobular in situ.

La mayoría de los ensayos que informaron los resultados de la subpoblación en 5 años predijeron la categoría de riesgo (según lo determinado por el modelo Gail) mostró riesgo de reducción en todas las categorías de riesgo3,51,68,70,73 y 1 estudio de tamoxifeno también indicó que la reducción del riesgo puede ser mayor en los grupos de más alto riego.

Aunque las comparaciones de efectividad entre los 3 tipos de medicamentos (tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasa) no pueden hacerse debido a las diferentes características de los participantes entre los ensayos controlados con placebo, el estudio grande STAR comparó directamente el tamoxifeno con raloxifeno para la reducción del riesgo de cáncer de mama y descubrió que el tamoxifeno proporcionaba una mayor reducción del riesgo de cáncer invasivo de mama en el seguimiento a largo plazo (5 casos menos [IC 95%, 1-9])3.

Posibles daños de la evaluación de riesgos y medicamentos para reducir el riesgo

 Los mismos 10 ensayos descritos anteriormente que informaron sobre los beneficios de los medicamentos para reducir el riesgo para el cáncer de mama también reportó daños3,4.

En comparación con el placebo, el tamoxifeno se asoció con 5 casos más de TEV (RR, 1,93 [IC 95%, 1,33-2,68]), 4 casos más de cáncer de endometrio (RR, 2.25 [IC 95%, 1.17-4.41]) y 26 casos más de cataratas (RR, 1,22 [IC 95%, 1,08-1,48]).3 Los síntomas vasomotores también fueron en aumento con el uso de tamoxifeno. No se encontraron diferencias significativas con tamoxifen en trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, eventos de enfermedad coronaria (CHD) o accidente cerebrovascular.3

En comparación con el placebo, el raloxifeno se asoció con 7 casos de TEV (RR, 1,56 [IC 95%, 1,11-2,60]).3

Los síntomas vasomotores fueron también en aumento con el uso de raloxifeno. No hubo diferencias significativas con el uso de raloxifeno en tasas de eventos ECV , accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio o cataratas.

Basado en el estudio STARl, más daños se informaron con tamoxifeno en comparación con raloxifeno: 4 más casos de TEV (IC 95%, 1-7), 3 casos más de trombosis venosa profunda (IC 95%, 1-5), 5 casos más de cáncer endometrial (IC 95%, 2- 9), y 15 casos más de cataratas (IC 95%, 8-22) con tamoxifeno que con raloxifeno.3

Ambos ensayos de inhibidores de aromatasa informaron más síntomas vasomotores y síntomas musculoesqueléticos con inhibidores de aromatasa comparados con placebo3,82-84.

No diferencias significativas en las tasas de TEV, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar,  eventos de cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, se informó cáncer de endometrio o cataratas para inhibidores de aromatasas3,72-74; sin embargo, los estudios de prevención primaria probablemente tuvieron poca potencia para detectar cualquier diferencia en estos resultados.

Otros estudios han evaluado el uso de inhibidores de aromatasa para indicaciones distintas de la reducción del riesgo de cáncer de mama primario.

Análisis reciente metaanálisis de ensayos que evaluaron el uso de inhibidor extendido de aromatasa para el tratamiento adyuvante en mujeres con estadio temprano de cáncer de mama positivo para RE sugiere un aumento potencial en eventos de enfermedad cardiovasculares (odds ratio [OR], 1.18 [IC 95%, 1.00-1.40]; 7 estudios; n 16.349) con inhibidores de aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento.12

Otro estudio que comparó anastrozol con tamoxifeno en el tratamiento de mujeres con DCIS encontró un aumento significativo en eventos cerebrovasculares (OR, 3.36 [IC 95%, 1.04-14.18]) y aumento no significativo de los ataques isquémicos transitorios (OR, 2.69 [95% CI, 0.90-9.65]) con anastrozol.11

Otro metaanálisis que evaluó estudios de inhibidores de aromatasa en comparación con tamoxifeno

Para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano no encontró diferencias en los eventos TEV, cerebrovasculares o eventos de enfermedad coronaria.77 Literatura de estos otros estudios también sugieren que los inhibidores de aromatasa puede aumentar el riesgo de fracturas. En comparación con el tamoxifeno (que reduce el riesgo de fracturas), se observaron más fracturas con inhibidores de aromatasa.11,77

El metaanálisis que evaluó el uso extendido de inhibidores de aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento también encontraron mayores fracturas asociadas con inhibidores de aromatasa (OR, 1.34 [IC 95%, 1.16-1.55]); sin embargo, algunos de los  participantes que recibió placebo o ningún tratamiento en el período extendido de tratamiento puede haber recibido tamoxifeno o raloxifeno durante el período de tratamiento inicial.12

Dado que estos estudios se centraron en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama o CDIS y con frecuencia realizado en comparación con tamoxifeno en lugar de placebo, no está claro si estos hallazgos son generalizables a una población de prevención primaria.

Estimación de la magnitud del beneficio neto

 Si los medicamentos reductores de riesgo proporcionan un beneficio neto depende del riesgo de cáncer de seno de una mujer, equilibrado con el potencial de daños de los medicamentos.

En consecuencia, la recomendación de USPSTF para las mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama es diferente a recomendación para mujeres con mayor riesgo.

Para las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama, el USPSTF concluye con certeza moderada que tomar medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama confiere un beneficio neto moderado. El Tamoxifeno se asocia con una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama en comparación con el raloxifeno pero también con un mayor riesgo de cáncer de endometrio (en mujeres con útero), cataratas y TEV. Estos riesgos aumentan con la edad.

Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno disminuyen el riesgo de fracturas, pero aumentan el riesgo de síntomas vasomotores. Los inhibidores de aromatasa también disminuyen el riesgo de cáncer de mama en mujeres con aumento de riesgo de la enfermedad Actualmente no hay estudios disponibles que comparen inhibidores de aromatasa con tamoxifeno o raloxifeno para reducir el riesgo de cáncer primario de mama.                

Algunos ensayos de inhibidores de aromatasa utilizados para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama en etapa inicial o DCIS sugieren que puede haber un pequeño aumento en la enfermedad cardiovascular, tal como accidente cerebrovascular, con inhibidores de aromatasa; comparado con tamoxifeno, que reduce el riesgo de fracturas, los inhibidores de aromatasa aumenta el riesgo de fracturas. Si los inhibidores de aromatasa aumentan el riesgo de fracturas en comparación con placebo o ningún tratamiento no está claro.

Para las mujeres que no tienen mayor riesgo de cáncer de mama

El USPSTF descubrió que el tamoxifeno, el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa proporcionan solo un pequeño beneficio para reducir el riesgo de cáncer de mama, pero están asociados con daños moderados En general, el USPSTF concluye con certeza moderada de que los posibles daños del tamoxifeno, el raloxifeno, y los inhibidores de aromatasa superan los beneficios potenciales en mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama.

Respuesta al comentario público

 Se publicó una versión borrador de esta declaración de recomendación para comentario público en el sitio web de USPSTF del 15 de enero a febrero 11, 2019.

En respuesta a los comentarios recibidos, el USPSTF ha aclarado que la declaración de recomendación no incluye cada escenario en el que se podrían considerar medicamentos pero más bien proporciona información sobre factores de riesgo que los médicos podrían considerar al evaluar el riesgo de cáncer de mama con sus pacientes.

Se proporcionan algunos ejemplos para ayudar a los médicos a entender cómo considerar estos factores de riesgo, pero estos ejemplos no deben interpretarse como una lista definitiva Algunos comentarios expresaron preocupación que el USPSTF estaba recomendando medicamentos para reducir el riesgo en un umbral de riesgo de cáncer de mama a 5 años más bajo que anteriormente. La USPSTF no ha reducido su umbral de riesgo para el cual ha encontrado un beneficio neto con medicamentos reductores de riesgo.

En cambio, la recomendación actual reconoce la incertidumbre en torno a confiar en un umbral específico calculado por  las herramientas de evaluación de riesgos para identificar a las mujeres que pueden beneficiarse de los medicamentos para reducir el riesgo, y ofrece un enfoque alternativo para la evaluación de riesgos de las mujeres, que incluye la consideración del médico de los factores de riesgo clínico.

Algunos comentarios también expresaron preocupación porque el USPSTF ya no estaba recomendando «toma de decisiones compartida e informada».

Al igual que con todas sus recomendaciones,  el USPSTF alienta a los médicos a discutir con los pacientes los riesgos y beneficios de los servicios clínicos preventivos en el contexto de los valores de salud personal de cada individuo y preferencias al considerar un servicio.

Lenguaje Clarificador se ha agregado a la sección Consideraciones Clínicas. Por último, según lo solicitado, se proporciona información adicional sobre la selección de medicamentos y estado menopáusico, e información sobre daños de los inhibidores de aromatasa se ha aclarado en las Consideraciones Clínicas.

Cómo encaja la evidencia con la comprensión biológica?

 El tamoxifeno y el raloxifeno son moduladores selectivos de RE que inhiben RE en el tejido mamario y reducen el riesgo de cáncer de mama positivo para RE al bloquear la proliferación de células epiteliales sensibles al estrógeno donde se puede desarrollar cáncer de mama.

Estos medicamentos han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para la reducción de riesgos de cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa inhiben la conversión de andrógenos al estrógeno y puede reducir el riesgo de cáncer de mama RE-positivo al disminuir la cantidad de estrógeno disponible para unirse a las células epiteliales los sensibles al estrógeno.

Igualmente, los inhibidores de aromatasa han sido evaluados para la reducción del riesgo de cáncer de mama en ensayos clínicos, aunque se utilizan principalmente para el tratamiento en lugar de la reducción del riesgo de cáncer primario. Los inhibidores de aromatasa no están aprobados actualmente por el US Food and Drug Administration para la reducción del riesgo de cáncer de mama primario.

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