Riesgo Cáncer de Mama, Discusión

Discusión

Carga de la enfermedad 

El cáncer de mama es el cáncer no común más común después del de piel y la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres.2 En 2018, se diagnosticaron 266.120 casos nuevos de cáncer de mama en mujeres en los Estados Unidos. Lo que representa el 30% de todos los casos nuevos de cáncer en mujeres.2 Se estima que 40.920 mujeres en los Estados Unidos murieron de cáncer de mama. Lo que representa el 14% de todas las muertes por cáncer en las mujeres.2 Según los datos de 2008 a 2014, la tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de mama es de un 89,7%. Según estimaciones, de 98,7% cuando el cáncer se diagnostica en estadios localizados; y de 27% cuando el diagnóstico ocurre en el contexto de metástasis a distancia.1

Aunque las tasas de incidencia son similares entre las mujeres blancas y negras (128,6 vs. 126,9 casos por 100.000 personas, respectivamente). Las tasas de mortalidad son más altas entre las mujeres negras (28,7 muertes por 100.000 personas negras vs. 20,3 muertes por 100.000 personas blancas).1

Las tasas de incidencia han aumentado entre las mujeres asiáticas/isleñas del Pacífico, negras no hispanas e hispanas. Pero se han mantenido estables entre las no hispanas, mujeres blancas y americanas/nativas de Alaska.

Alcance de la revisión 

El USPSTF revisó la evidencia sobre la precisión de los métodos de evaluación de riesgos para identificar a las mujeres que podrían beneficiarse de los medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama. Así como la evidencia sobre la efectividad, los efectos adversos y las variaciones de subgrupos de estos medicamentos (específicamente. Los moduladores selectivos de RE), tamoxifeno y raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa exemestano y anastrozol).5

El USPSTF revisó la evidencia de los ensayos aleatorios. Los estudios observacionales y los estudios de precisión diagnóstica de los modelos de estratificación de riesgo en mujeres sin cáncer de mama preexistente o CDIS.

Los estudios que incluyeron mujeres con mutaciones genéticas BRCA se incluyeron en los criterios de revisión. Sin embargo, los estudios para comprender los beneficios y los daños en esta población fueron limitados.

(Lea También: El Tamoxifeno y el Raloxifeno Reducen el Riesgo de Cáncer de Mama)

Efectividad de la evaluación de riesgos 

El USPSTF revisó la evidencia de 24 estudios de buena y razonable calidad en 17 modelos de estratificación de riesgo (n > 5,000,000).5

Los modelos revisados ??

Incluyeron el Gail,29-35 Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama,36-38 Rosner-Colditz,39-42 Tyrer -Cuzick,43-46 modelos  de Chlebowski,47 e Italiano48-50. Así como  variaciones de estos modelos que se enfocan ensubpoblaciones específicas o que incluyen datos más recientes sobre la densidad mamaria o la enfermedad mamaria benigna.5

El modelo original de Gail, el primer modelo utilizado clínicamente. Incluye la edad, la edad en la primera menstruación, la edad en el primer parto, los antecedentes familiares de cáncer de mama en parientes de primer grado, el número de biopsias de mama anteriores y la historia de hiperplasia atípica.29 La versión actual del modelo de Gail se utiliza como la herramienta de evaluación de riesgo de cáncer de mama. A la que se puede acceder públicamente a través del sitio web del NCI.3

Al ampliar el modelo de Gail, los modelos más nuevos incluyen raza/origen étnico, resultados de mamografías con resultados falsos positivos previos o enfermedad mamaria benigna, estatura o índice de masa corporal, uso de estrógeno o de progestina, historial de lactancia materna, edad o estado de la menopausia, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, educación, densidad de los senos y dieta.

Se han probado varios modelos en grandes poblaciones de EE. UU., en estudios de buena calidad que informaron una precisión de baja a moderada. El modelo del Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama se derivó de más de 11.638 casos de cáncer de mama. Se desarrollaron entre una cohorte de casi 2,4 millones de mujeres.37

El modelo de Rosner- Colditz se derivó de 1.761 casos de cáncer de mama que se desarrollaron entre 58.520 participante. En el Estudio de Salud de Enfermeras.39

Chlebowski y sus colegas desarrollaron un modelo basado en 3.236 casos que se desarrolló en el estudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer.47

Los modelos de Italia48-50 y el Reino Unido43-46 también se basaron en grandes poblaciones, pero no se probaron en los Estados Unidos.

Aunque estos modelos demuestran una buena calibración para predecir el riesgo en una población (es decir, el número predicho de casos de cáncer de mama que se espera que surjan en una población que coincida con el número observado de casos). Su precisión discriminatoria para clasificar correctamente a las mujeres individuales que desarrollarán cáncer de mama en los próximos 5 años de aquellos que no lo harán es modesto en el mejor de los casos. La estadística C para la mayoría de los modelos osciló entre 0,55 y 0,65.5

Los modelos que incluyen la densidad mamaria, el uso de hormonas posmenopáusicas y un historial familiar más extenso mejoran mínimamente las estimaciones predictivas.

 La mayoría de los modelos reportan un desempeño ligeramente mejor que solo la edad como un predictor de riesgo. Ningún estudio evaluó las edades o frecuencias óptimas para la evaluación del riesgo.

Eficacia de los medicamentos para reducir el riesgo 

El USPSTF revisó la evidencia de 10 ensayos que evaluaron el efecto de los medicamentos para reducir el riesgo de cáncer de mama.5

Cuatro ensayos (n = 28.193) evaluaron el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama12-14, 51-59, en un ensayo adicional de dosis bajas de tamoxifeno.60 No se encontró que la dosis baja redujera el riesgo de cáncer de mama, por lo que el USPSTF no lo consideró más. Dos ensayos (n = 17.806) evaluaron el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas sin mayor riesgo de cáncer de mama,61-77 un ensayo  (n = 19.747) comparó directamente el raloxifeno  con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama (ensayo STAR78-80) y dos ensayos evaluaron los inhibidores de la aromatasa (examestano81,82 [n = 4,560] y anastrozole83-85 [n = 3.864]) en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama.

Cada uno de los estudios dirigidos a mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama utilizaron diferentes combinaciones de criterios de riesgo. Como edad, antecedentes familiares, patología mamaria anterior anormal. Pero benigna, o riesgo de cáncer de mama predicho según lo estimado por una herramienta de riesgo (más comúnmente >1,66 % de riesgo a 5 años de cáncer de mama. Según lo calculado por el modelo de Gail) para reclutar participantes.

Las mujeres en los ensayos de raloxifeno eran mayores (edad media, 67 a 67,5 años5) que las mujeres en los otros ensayos:

Dado que estos ensayos se dirigieron a mujeres posmenopáusicas que no tenían un mayor riesgo de cáncer de mama (el objetivo principal fue obtener resultados distintos a la reducción del riesgo de cáncer de mama). En contraste, las mujeres en los ensayos con tamoxifeno fueron un poco más jóvenes dado que estos ensayos incluyeron mujeres premenopáusicas (rango de edad promedio, 47 a 53 años5).

La mayoría de los ensayos fueron multicéntricos y se realizaron en numerosos sitios en varios países. Principalmente en los Estados Unidos, el Reino Unido y Europa. La mayoría de las participantes del ensayo eran blancas (84 a 97% blancas en estudios que proporcionaron esta información).5

En los ensayos, los tres tipos de medicamentos redujeron el cáncer de mama invasivo y RE-positivo. Pero no el cáncer de mama REnegativo.5

Al usar los resultados combinados de los ensayos controlados con placebo y proyectar beneficios durante 5 años:

El uso de tamoxifeno resultaría en 7 casos menos de cáncer de mama invasivo (índice de riesgo [RR], 0,69 [IC del 95%, 0,59 a 0,84]) y 8 casos menos de cáncer de mama RE-positivo (RR, 0,58 [IC del 95%, 0,42 a 0,81]). A menos que, de lo contrario, todos los casos son por cada 1.000 mujeres durante 5 años de uso de medicamentos) .5

El uso de raloxifeno daría como resultado 9 casos menos de cáncer de mama invasivo (RR, 0,44 [IC del 95%, 0,24 a 0,80]) y 8 casos menos de cáncer de mama RE-positivo (RR, 0,33 [IC del 95%, 0,15 a 0,73]).

Además de  reducir el riesgo de cáncer de mama, tamoxifeno y raloxifeno también reducen el riesgo de fracturas: 3 casos menos de fracturas no vertebrales con tamoxifeno (RR, 0,66 [IC del 95%, 0,45 a 0,98]) y 7 casos menos de fracturas vertebrales con raloxifeno (RR, 0,61 [95% IC, 0,53 a 0,70].5

Los inhibidores de la aromatasa darían como resultado 16 casos menos de cáncer de mama invasivo (RR, 0,45 [IC del 95%, 0,26 a 0,70]) y 15 casos menos de cáncer de mama RE positivo (RR, 0,37 [IC del 95%, 0,19 a 0,63]).

La reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo y RE positivo persistió hasta 8 años después de la interrupción del uso de tamoxifeno en dos ensayos13,14 (datos sobre una duración similar del seguimiento a largo plazo para el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa no están disponibles actualmente).

La efectividad de los medicamentos (dentro de los ensayos) no varió según la edad o el estado menopáusico. Un ensayo de tamoxifeno52 y uno de anastrazol83 encontraron que la reducción del riesgo fue mayor para las mujeres con antecedentes de anomalías mamarias en la biopsia, como la hiperplasia atípica o el carcinoma lobular in situ.

La mayoría de los ensayos que informaron los resultados de la subpoblación según la categoría de riesgo pronosticado de 5 años (según lo determinado por el modelo de Gail). Mostraron una reducción del riesgo en todas las categorías de riesgo.5,52,77,79,82 Y un estudio de tamoxifeno también indicó que la reducción del riesgo puede ser la más grande en los grupos de mayor riesgo.5,52

Aunque no se pueden hacer comparaciones de la efectividad entre los tres tipos de medicamentos (tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de la aromatasa) debido a las diferentes características de las participantes entre los ensayos controlados con placebo. El gran ensayo STAR comparó directamente el tamoxifeno con el raloxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama y ese tamoxifeno proporcionó una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en el seguimiento a largo plazo (5 casos menos [IC del 95%, 1 a 9])5.

Riesgos potenciales de la evaluación de riesgos y medicamentos que reducen el riesgo 

Los mismos 10 ensayos descritos anteriormente que informaron sobre los beneficios de los medicamentos. Para reducir el riesgo para el cáncer de mama también informaron riesgos5.

Cuando se comparó con el placebo, el  tamoxifeno se asoció con 5 casos más de TEV (RR, 1,93 [IC del 95%, 1,33 a 2,68]), 4 casos más de cáncer de endometrio (RR, 2,25 [IC del 95%, 1,17 a 4,41]), y 26 casos más de cataratas (RR, 1,22 [IC del 95%, 1,08 a 1,48]).5 También aumentaron los síntomas vasomotores.

Con el uso de tamoxifeno no se encontraron diferencias significativas en las tasas de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, eventos de enfermedad coronaria (CHD) o accidente cerebrovascular.5

Cuando se comparó con placebo, el raloxifeno se asoció con 7 casos más de TEV (RR, 1,56 [IC del 95%, 1,11 a 2,6]).5 Los síntomas vasomotores también aumentaron con el uso de raloxifeno. No se encontraron diferencias significativas con el uso de raloxifeno en las tasas de eventos de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio o cataratas.

Según el ensayo STAR, se informaron más daños con el tamoxifeno en comparación con el raloxifeno:

4 casos más de TEV (95% CI, 1 a 7), 3 casos más de trombosis venosa profunda (95% IC, 1 a 5), ??5 casos más de cáncer de endometrio (IC 95%, 2 a 9) y 15 casos más de cataratas (IC 95%, 8 a 22) con tamoxifeno que con raloxifeno.5

Ambos ensayos con inhibidores de la aromatasa informaron más síntomas vasomotores y musculoesqueléticos con inhibidores de la aromatasa en comparación a placebo.5,81-83 No se informaron diferencias significativas en las tasas de TEV, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, eventos de enfermedad  coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de endometrio o cataratas.5,81-83 Sin embargo, es probable que los estudios no tengan suficiente poder para detectar cualquier diferencia en estos resultados.

Otros estudios han evaluado el uso de inhibidores de la aromatasa.

En busca de indicaciones distintas a la reducción del riesgo de cáncer de mama primario.

Un reciente metaanálisis de ensayos que evaluaron el uso prolongado de inhibidores de la aromatasa para el tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama RE-positivo en estadio temprano sugiere un aumento potencial en los eventos de enfermedad cardiovascular (razón de probabilidades [OR], 1,18 [IC 95%, 1,00 a 1,40], 7 estudios, n = 16,349) con inhibidores de la aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento.86

Otro estudio que comparó anastrozol con tamoxifeno en mujeres tratadas con DCIS encontró un aumento significativo en los eventos cerebrovasculares (OR, 3,36 [IC 95%, 1,04 a 14,18]) y un aumento no significativo en los ataques isquémicos transitorios (OR, 2,69 [IC del 95%, 0,90 a 9,65]) con anastrozol.10

Otro metanálisis que evaluó estudios de inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno para el tratamiento de la mama en etapa temprana del cáncer no encontró diferencias en los TEV. Los eventos cerebrovasculares o los eventos de enfermedad coronaria.87 La literatura de estos otros estudios también sugiere que los inhibidores de la aromatasa pueden aumentar el riesgo de fracturas.

En comparación con el tamoxifeno (que reduce el riesgo de fracturas), se observaron más fracturas con inhibidores de la aromatasa.

10,87 El metaanálisis que evaluó el uso prolongado de los inhibidores de la aromatasa en comparación con placebo o ningún tratamiento también encontró un aumento de las fracturas con inhibidores de la aromatasa (OR, 1,34 [IC del 95%, 1,16 a 1,55]). Sin embargo, algunas de las participantes que recibieron placebo o ningún tratamiento en el período de tratamiento extendido. Pueden haber recibido tamoxifeno o raloxifeno durante el período de tratamiento inicial.86

Dado que estos estudios se centraron en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama o CDIS. Y se realizaron a menudo en comparación con el tamoxifeno en lugar del placebo. No está claro si estos hallazgos son generalizables para una población de prevención  primaria.

Estimación de la magnitud del beneficio neto 

Si los medicamentos que reducen el riesgo proporcionan un beneficio neto. Depende del riesgo de una mujer de contraer cáncer de mama y su potencial para los daños causados por los medicamentos. En consecuencia, la recomendación del USPSTF para las mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama es diferente de su recomendación para las mujeres con mayor riesgo.

Para las mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama, el USPSTF concluye con una certeza moderada de que tomar medicamentos. Para reducir el riesgo de cáncer de mama le confiere un beneficio neto moderado. El tamoxifeno se asocia con una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama en comparación con el raloxifeno. Pero también con un mayor riesgo de cáncer de endometrio (en mujeres con útero), cataratas y TEV. Estos riesgos aumentan con la edad.

Tanto  el tamoxifeno como el raloxifeno disminuyen el riesgo de fracturas, pero aumentan el riesgo de síntomas vasomotores. Los inhibidores de la  aromatasa también disminuyen el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mayor riesgo de contraer la enfermedad. Actualmente no hay estudios disponibles que comparen los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno o el raloxifeno. Para la reducción del riesgo de cáncer de mama primario.

Algunos ensayos de inhibidores de la aromatasa utilizados para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama en etapa temprana o CDIS. Sugieren que puede haber un pequeño aumento de la enfermedad cardiovascular. Como un accidente cerebrovascular, con inhibidores de la aromatasa. En comparación con el tamoxifeno, que reduce el riesgo de fracturas, los inhibidores de la aromatasa aumentan el riesgo de fracturas. No está claro si los inhibidores de la aromatasa aumentan el riesgo de fracturas en comparación con el placebo o ningún tratamiento.88-90

Para las mujeres que no tienen un mayor riesgo de cáncer de mama.

El USPSTF encontró que el tamoxifeno, el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa.

Proporcionan solo un pequeño beneficio en la reducción del riesgo de cáncer de mama. Pero están asociados con riesgos moderados.

En general, el USPSTF concluye con moderada certeza que los daños potenciales del tamoxifeno, el raloxifeno y los inhibidores de la aromatasa. Superan los beneficios potenciales en mujeres con bajo riesgo de cáncer de mama.91