Terapia de Reemplazo Hormonal en Menopausia, SERMs y Menopausia

Dos avances clínicos recientes son buenas noticias para la salud de la mujer.

El primer avance es la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de la combinación de estrógenos equinos conjugados (EEC) con el modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) bazedoxifeno para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados a la menopausia y para la prevención de la osteoporosis. La combinación de bazedoxifeno/EEC es una innovación29.

Los efectos adversos de la menopausia deben ser controlados especialmente entre las mujeres de 50 años de edad, en quienes la calidad de vida es un problema. Un SERM bloqueará el crecimiento de células de cáncer de mama estimulado por estrógenos en la menopausia, pero también puede exacerbar los síntomas de la menopausia. Un SERM más EEC podría ser la respuesta.

El estudio Estrogens, Menopause, and Response to Therapy (SMART), EEC 0,45 mg/ BZA 20 mg y CE 0,625 mg/BZA 20 mg, mostró reducción de la frecuencia y severidad de los fogajes30, mejores recuentos vaginales de células superficiales y parabasales, aumento de la densidad mineral ósea y reducción de los marcadores de recambio óseo, y mejora de los parámetros del sueño y de la calidad de vida específica relacionada con la menopausia.

Los principales hallazgos de seguridad incluyeron un bajo riesgo de hiperplasia endometrial (menor de 1% con la dosis aprobada) y ningún aumento en el sangrado vaginal o la densidad mamaria ni en el dolor/sensibilidad en las mamas comparado con placebo.

SMART-1, -4 y -5 incluyeron subestudios de osteoporosis para evaluar los efectos de CE/ BZA sobre la salud ósea. La población del subestudio 1 de SMART-1 consistió en mujeres que tenían al menos 5 años de posmenopausia, con osteopenia y al menos un factor de riesgo de osteoporosis. La población del subestudio 2 del SMART-1 consistió en mujeres no más de 5 años posmenopáusicas que tenían al menos un factor de riesgo de osteoporosis.

La población de subestudio de osteoporosis SMART-5 consistió en participantes con menos de 5 años de posmenopausia que tuvieron dos DMO evaluables de columna y escaneos totales de cadera que difirieron menos de 5% y 7,5%, respectivamente, igual o por debajo a 2,5 DS debajo de la media para mujeres jóvenes sanas, y sin antecedentes o presencia actual de osteoporosis o fractura osteoporótica, artritis reumatoide, enfermedades metabólicas óseas o uso reciente/actual de medicamentos que afectan el metabolismo óseo. En los tres estudios, la DMO de la cadera se midió en la cadera izquierda, a menos que se evitara por patología, en cuyo caso se midió la cadera derecha.

Los resultados de eficacia evaluados en los ensayos SMART incluyeron: la frecuencia y la severidad de los fogajes recogida en los registros diarios (SMART-1 y -2); DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter femoral, evaluados mediante absorciometría de rayos X de doble energía (SMART-1, -4 y -5); las concentraciones séricas de los marcadores de recambio ósea osteocalcina y C-telopéptido (SMART-1, -4 y -5); porcentajes de células vaginales superficiales y parabasales de frotis vaginales para el índice de maduración vaginal (SMART-1 y -3);puntajes globales e individual en el cuestionario de calidad de vida de la menopausia (MENQOL) (SMART-1 y -5); y los parámetros del sueño evaluados por el registro diario (SMART-1) o la escala Medical Outcomes Study de los resultados (MOS) (SMART-5). Los ensayos SMART variaron en cuanto a la inclusión y el momento de estas evaluaciones.

Las conclusiones finales del estudio enuncian que las mujeres posmenopáusicas pueden anticipar los beneficios dentro de un corto período de tiempo después del inicio de CE/BZA. Para la mayoría de los criterios de valoración de eficacia, ambas dosis de CE/BZA estudiadas (EEC 0,45 mg/BZA 20 mg y EEC 0,625 mg/ BZA 20 mg) produjeron mejoras estadísticamente significativas versus placebo en las primeras evaluaciones.

Con la dosis aprobada de EEC 0,45 mg/BZA 20 mg, se observaron mejoras en 3 a 6 semanas para la frecuencia/ gravedad del SVM, 4 semanas para el índice de maduración vaginal, 1 a 2 meses para los parámetros del sueño (tiempo de dormirse), 3 meses para la calidad de vida relacionada con la menopausia y los marcadores de recambio óseo, y 6 meses (primera evaluación) para mejorar la DMO.

La eficacia de EEC/BZA se mantuvo bien durante el tratamiento para ambas dosis estudiadas, particularmente con respecto a SVM, prevención de pérdida ósea y calidad de vida relacionada con la menopausia. El curso temporal del beneficio fue similar al de EEC/ AMP para los criterios de valoración disponibles.

Los médicos pueden por lo tanto aconsejar a las mujeres que están comenzando EEC/ BZA que es probable que experimenten alivio de VMS y la mejora en la salud vaginal dentro del primer mes de tratamiento, seguido de beneficios adicionales con respecto a la calidad de vida relacionada con el sueño y la menopausia poco después y mejoras en la salud ósea a los 6 meses.

Conclusiones 

La TH continúa teniendo un papel clínico en el tratamiento de los síntomas vasomotores. La evidencia para el uso de la TH en mujeres menopáusicas jóvenes para la prevención de enfermedades crónicas aún se sigue evaluando, y las mujeres no deben ser prescritas para este fin. La terapia hormonal sigue siendo una estrategia adecuada para el manejo de los síntomas de la menopausia en las mujeres durante la transición menopáusica.

A pesar de que existe un mayor riesgo de ciertos resultados cardiovasculares y de cáncer, el riesgo absoluto para estos eventos es bajo, sobre todo en el grupo de edad con mayor necesidad de alivio de los síntomas. La iniciación de la terapia hormonal no es apropiada para las mujeres con más de 10 años desde su último período menstrual o para las personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular o cáncer de mama.

¿A quién? 

Mujeres con menopausia precoz, perimenopáusicas y posmenopáusicas recientes de menor edad. Con las evidencias actuales se debe aceptar que no existe indicación de TH para la prevención, primaria o secundaria, de la enfermedad cardiovascular como objetivo primario. La TH se debe indicar a

• Mujeres con menopausia precoz o prematura, por lo menos hasta su edad de menopausia esperada.
• Mujeres con sintomatología climatérica (síndrome neurovegetativo, atrofia urogenital, síndrome urogenital).
• Mujeres con menopausia reciente y con alto riesgo de osteoporosis, aunque existen alternativas que pueden ser consideradas, por lo que habrá que valorar de modo individualizado cada caso en función de la relación riesgo/beneficio.
• Mujeres que por su propia decisión elijan el TH como opción terapéutica con un conocimiento adecuado de los riesgos y beneficios.

¿Con qué estrógeno y progestágeno? 

Los estrógenos disponibles presentan diferente perfil metabólico y farmacocinética. No existen datos concluyentes para la elección del estrógeno a emplear; por lo tanto, podrá emplearse cualquiera de los estrógenos habituales

Según la evidencia actual, la única finalidad de la asociación de progestágeno es la protección endometrial en presencia de útero o en casos concretos, como la endometriosis y el adenocarcinoma de endometrio en estadios iniciales.

Existen diferencias metabólicas y en el perfil de efectos clínicos entre los distintos gestágenos disponibles. No hay datos concluyentes para la valoración del riesgo-beneficio del gestágeno a emplear, pero hay evidencia de que la progesterona natural y la didrogesterona pueden presentar ventajas respecto a otros progestágenos. Los progestágenos de efecto androgénico deben ser evitados.

¿Cómo? 

Existen diferentes vías de administración tanto del estrógeno como del progestágeno que presentan distintos perfiles metabólicos y farmacocinética. En la elección de la vía se debería tener en cuenta, básicamente, la opinión de la mujer y otros factores (dislipidemia, intolerancia, hipertensión, enfermedad biliar, atrofia urogenital).

Los estrógenos solos se usan para mujeres histerectomizadas. Cuando el útero está presente se debe usar un progestágeno.

Los estrógenos orales bajan el colesterol total y el LDL y suben el HDL y los triglicéridos.

En pacientes con hipertrigliceridemia, debe evitarse la vía oral y usar la transdérmicos o parenterales.

El uso del progestágeno es importante con relación al posible aumento del riesgo de cáncer de mama. La progesterona natural y la didrogesterona han mostrado RR similares decáncer de mama que el uso de estrógenos solos y por debajo de los otros progestágenos, especialmente los androgénicos.

Debe tenderse a emplear la dosis mínima eficaz.

¿Desde cuándo y hasta cuándo? 

La TRH debe ser considerada para las mujeres sintomáticas saludables que están dentro de los 10 años desde la menopausia o son menores de 60 años y que no tienen contraindicaciones para su uso. 

Se han documentado síntomas vasomotores de moderados a graves en el 42% de las mujeres entre 60 y 65 años.3 De este modo, muchas mujeres seguirán teniendo síntomas vasomotores después de 65 años de edad, y estos síntomas pueden interrumpir el sueño y afectar negativamente a la salud y la calidad de vida.

El tratamiento se debería iniciar en el momento en que se presente la indicación y mantenerse mientras persista y los beneficios superen a los riesgos. Los datos del estudio WHI y otros estudios previos apoyan la seguridad del empleo del TH, al menos durante los primeros cuatro a cinco años. Los aspectos relacionados con la duración del tratamiento no son aplicables a mujeres con menopausia precoz ni temprana.

A condición de que la mujer haya sido advertida del aumento de los riesgos asociados al mantenimiento de la TH más allá de la edad de 60 y teniendo la supervisión clínica, la extensión del uso de TH con la dosis efectiva más baja es aceptable en algunas circunstancias para la mujer que tiene síntomas molestos y persistentes de la menopausia y para quien su médico ha determinado que los beneficios del alivio de los síntomas de la menopausia son mayores que los riesgos28.

La combinación de EEC más un SERM (basedoxifeno) está siendo estudiada intensa y extensamente y hasta ahora ha demostrado mejora temprana de SVMs, estado hormonal vaginal, aumento de DO y mejoría de la calidad de vida con la posibilidad teórica de reducir el riesgo de cáncer de mama aún más de lo visto con el uso de EEC solos en mujeres histerectomizadas.

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