Terapia de Reemplazo Hormonal en Menopausia, Cáncer de Mama 

Cáncer de Mama 

Los efectos de la TRH sobre diferentes tipos de cáncer, en particular el cáncer de mama, han causado preocupación; de hecho, la mayoría de mujeres que suspenden la TH lo hacen por este hecho.

Antes de la publicación de los resultados del WHI, el aumento del riesgo de cáncer de mama se ha atribuido al uso de la terapia hormonal, especialmente la combinación EP; sin embargo, el riesgo absoluto era pequeño y se cree que es superado por el beneficio atribuido a la TH.

Por otra parte los resultados del WHI en cuanto a estrógenos solos, TE, mostraron una reducción del RR de cáncer de mama. En un análisis posterior más detallado después de un seguimiento medio (SD) de 7,1 (1,6) años, la tasa de riesgo invasivo de cáncer de mama (RR) para las mujeres asignadas a EEC versus placebo fue 0,80 (intervalo de confianza del 95% [IC], 0,62-1,04; P = .09), con tasas anualizadas de 0,28% (104 casos en el grupo EEC) y 0,34% (133 casos en el grupo placebo).

En los análisis exploratorios, los carcinomas ductales (RR, 0,71; IC del 95%, 0,52- 0,99) se redujeron en el grupo EEC vs grupo placebo; Sin embargo, la prueba de interacción por tipo de tumor no fue significativa (P = 0,054). Al 1 año, el 9,2% de las mujeres del grupo EEC presentaron mamografías con anomalías que requerían seguimiento, frente al 5,5% en el grupo placebo (p <0,001), un patrón que continuó durante el ensayo para alcanzar un porcentaje acumulado del 36,2% vs 28,1%, respectivamente (P<0,001); Sin embargo, esta diferencia fue principalmente en evaluaciones que requirieron un corto intervalo de seguimiento.

Las conclusiones fueron que el tratamiento con EEC solos durante 7,1 años no aumenta la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con histerectomía previa. Sin embargo, el tratamiento con ECE aumenta la frecuencia de la mamografía que requiere un breve intervalo de seguimiento. La iniciación de la EEC debe basarse en la consideración de los riesgos y beneficios potenciales de la mujer individual25.

La hipótesis del «tiempo brecha» se ve apoyada por estudios que utilizan estrógenos para tratar el cáncer de mama. En las mujeres posmenopáusicas, los tumores de mama que expresan receptores de estrógenos responden al tratamiento con terapia de alta dosis de estrógeno (usando dosis mucho mayores que las que se utilizan en TRH); sin embargo, los tumores similares en mujeres premenopáusicas no responden a los estrógenos.

La disminución de los niveles de estrógenos asociados con la menopausia puede sensibilizar a las células de cáncer de mama a los efectos proapoptóticos del estrógeno. Se ha propuesto que los EEC desencadenan la apoptosis inducida por estrógenos en células de cáncer de mama vulnerable con receptores de estrógeno (RE) positivo deprivados de estrógeno que están presentes en los conductos mamarios 5 a 10 años después de la menopausia.

En resumen, se sugiere que la terapia con estrógenos puede reducir potencialmente el riesgo de cáncer de mama cuando el estrógeno se inicia mucho tiempo después del inicio de la menopausia. Obviamente, esto no sería una indicación para el uso de terapia hormonal y sería de poco beneficio para las mujeres que buscan alivio de los síntomas de la menopausia en la transición a la menopausia.

El mecanismo por el cual el estradiol y las progestinas influencian el tejido mamario y el crecimiento del cáncer de mama en las mujeres es todavía una cuestión abierta. ¿Lleva la proliferación del tejido mamario a un aumento en el diagnóstico de cáncer de mama oculto y no diagnosticado previamente? La mayoría de los cánceres invasivos de mama se desarrollan lentamente durante muchos años.

El diagnóstico de cáncer de mama en menos de 5 años desde el inicio del tratamiento en ensayos clínicos como el WHI sugiere que estos tumores preexistentes surgieron de los cánceres no detectados antes de la entrada en los ensayos. Por lo tanto, esprobable que la TRH ejerza un efecto de promoción de tumores ocultos existentes en lugar de causar el inicio de nuevos tumores. En consonancia con esta teoría hay un gran número de estudios observacionales que han demostrado que las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama durante el uso de la terapia hormonal pueden tener un mejor pronóstico que las que no están bajo terapia hormonal, con mayores tasas de supervivencia y menor mortalidad26.

En otros estudios, se ha encontrado que el riesgo elevado de cáncer de mama disminuyó rápidamente después de suspender la TH (a pesar de continuar con el tamizaje mamográfico).

Cáncer Endometrial 

El cáncer de endometrio es común; se diagnostica en aproximadamente 40.000 mujeres al año. La mayoría de ellos son diagnosticados después de los 50 años; el endometriode (tipo I) es la variante más común y suele ser bien diferenciado y hormonalmente sensible. Los carcinomas de endometrio de células serosas y claras papilares son pobremente diferenciados, generalmente se diagnostican tarde, y no son sensibles a las hormonas. Los cánceres de endometrio endometrioides casi nunca se ven sin exposición a los estrógenos y son inducidos por estrógeno sin oposición.

Como resultado del uso de estrógenos sin oposición, casi la mitad de las mujeres a los 3 años presentarán hiperplasia endometrial o cáncer. La administración continua o secuencial de progestágenos anula en gran medida el aumento del riesgo, como se ha demostrado en numerosos ensayos como el WHI. El uso diario y continuo de terapia de progestágenos durante 3 años o más se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de endometrio. Todos los progestágenos aprobados parecen ser igualmente efectivos. El uso de terapia continua E + P se asoció con una reducción del 76% del riesgo de cáncer de endometrio (CI, 6-60%).

Este efecto fue observado por primera vez después de 3 a 5 años de uso y persistió después de 10 años. Por el contrario, las terapias secuenciales no produjeron la misma disminución en el riesgo; sorprendentemente, el uso a largo plazo (más de 5 años) se asoció con un mayor riesgo en comparación con aquellos casos que nunca habían tenido TH. La disminución en el riesgo de cáncer endometrial debe equilibrarse con los datos presentados anteriormente, los cuales demuestran un menor efecto adverso de regímenes secuenciales de progestinas en comparación con la administración continua en relación con el riesgo de cáncer de mama.

Cáncer de Ovario 

Varios estudios han demostrado un aumento pequeño, pero significativo, del riesgo de cáncer epitelial de ovario en usuarias actuales y recientes de la terapia con estrógenos.

En un estudio publicado en 200927, donde tomaron una cohorte prospectiva de mujeres danesas de 50 a 79 años que utilizaban TH y fueron seguidas desde 1995 hasta 2005, casi un millón de mujeres se evaluaron para el cáncer de ovario. Se detectaron más de 3.000 cánceres de ovario, de los cuales 2.681 eran cánceres epiteliales. En comparación con las mujeres que nunca tomaron terapia hormonal, las usuarias de TH tenían un mayor riesgo relativo de 1,38 (IC 95%, 1,26-1,51) para todos los cánceres de ovario y de 1,44 (IC del 95%, 1,30-1,58) para el cáncer de ovario epitelial.

El riesgo se redujo después de la interrupción del tratamiento. El riesgo ya no era estadísticamente significativo 2 años después de la interrupción. Aunque el riesgo relativo de cáncer de ovario seincrementó con el uso de TH, el riesgo absoluto era bastante pequeño. Había aproximadamente un cáncer de ovario extra por cada 8300 mujeres que toman la terapia hormonal por año. Estos efectos se observaron independientemente de la duración o la formulación de la administración de hormonas.

El WHI también observó un aumento en el riesgo de cáncer de ovario, aunque no alcanzó significancia estadística.

Dado que el cáncer de ovario no se suele considerar como un tumor sensible a estrógenos, la base biológica de este efecto será un interesante foco de las investigaciones futuras. Sin embargo, debido al pequeño aumento de riesgo de cáncer de ovario con TH, es improbable que influya en la prescripción de esta terapia.