Cáncer de ovario 

Las recomendaciones IMS del 2013 señalan que «a largo plazo, THM, la terapia con estrógeno solo puede asociarse con un pequeño riesgo de cáncer de ovario de 0,7 por cada 1000 mujeres por cada 5 años de uso, mientras que un riesgo incrementado menor o nulo se observó con la terapia combinada de E + P»1.

Un meta-análisis de 52 estudios, principalmente centrado en 17 estudios de seguimiento, publicado posteriormente, sugiere que la THM (terapia con estrógenos solos y E + P) aumenta el riesgo de cáncer de ovario en una proporción de 1,2 a 1,4 veces, tanto en global, e incluso con tratamiento actual, o tratamiento previo de menos de 5 años, e incluso cuando la duración de la terapia fue menor de 5 años2. <2++> El aumento del riesgo se limitaba a los tumores serosos y endometrioides.

El riesgo atribuible después de 5 años de tratamiento en las mujeres de 50 años de edad fue estimado en un caso adicional por cada 1000 usuarias, y una muerte adicional por 1700 usuarias. Además, se ha afirmado que el aumento del riesgo «pudiera ser en gran parte o en su totalidad debido a la causalidad», y que la difusión de estos datos ha conseguido una considerable publicidad. Sin embargo, la validez de la evidencia ha sido puesta en duda, por las siguientes razones:

• existe la posibilidad de que los síntomas de cáncer de ovario aún no diagnosticado (por ejemplo, la dispareunia y síntomas urinarios) sean atribuidos a la menopausia, y obligaron al uso de THM;
• es decir: el cáncer de ovario «causó» el uso actual a corto plazo de THM, no a la inversa;
• la probabilidad de que los casos con THM fueran seguidos más estrechamente y se perdieran menos durante el seguimiento que los casos no expuestos;
• la inclusión en el meta-análisis de un número desconocido de mujeres ooforectomizadas que no estaban en situación de riesgo;
• la ausencia de información sobre el antecedente de histerectomía para el 66% de las mujeres;
• clasificación no fiable de subtipos histológicos de cáncer de ovario;
• asociaciones de baja magnitud, por lo que es imposible discriminar entre el sesgo y la causalidad;
• la falta de evaluación de dosis-respuesta;
• la ausencia de evaluación de duraciónefecto respuesta;
• resultados discordantes entre los 52 estudios;
• la ausencia de pruebas experimentales que sugieran que la THM induce carcinogénesis ovárica.

Los cálculos de estimación de riesgo publicados han sido cuestionados. En un comentario sobre el cáncer de ovario y THM, Gompel y Burger calcularon que para las mujeres de 50 a 54 años el riesgo absoluto es de 1 por cada 10.000 mujeres por año de uso, con una tasa basal de 1,2 por 1000 por 5 años y un exceso absoluto de 0,55 por 1000 por 5 años3. Se necesitan más resultados de buena calidad para obtener conclusiones definitivas sobre el riesgo de cáncer de ovario.

Mensaje clave 

• Con base en la evidencia hasta la fecha, la asociación entre el uso de la THM y el cáncer de ovario sigue siendo poco clara.

Cáncer de pulmón 

El cáncer de pulmón ocupa el segundo lugar en la lista de neoplasias femeninas, pero ha superado al cáncer de mama como la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres en los países más desarrollados1,2. La edad avanzada y el tabaquismo son los principales factores de  riesgo. <2 ++> Un estudio prospectivo observacional grande realizado en China sugirió que la incidencia de cáncer de pulmón podría ser mayor en las mujeres que habían iniciado la menopausia al inicio del estudio en comparación con las  mujeres de la misma edad que todavía estaban menstruando3. <2+>.

Un estudio de casos y controles de Italia encontró que la edad de la menopausia por encima de 51 años se asociaba con un menor riesgo de cáncer de pulmón (razón de probabilidad [odds ratio, OR] 0,49; IC del 95%: 0,31-0,79) y que la THM tenía también un efecto favorable sobre la resultante (OR 0,63; IC del 95%: 0,42-0,95 vs. nunca usuarias)4. <2-> El riesgo no cambió sustancialmente entre las mujeres con mayor duración de THM.

Un meta-análisis de 18 diferentes tipos de estudios (EAC, de casos y controles, cohortes, registro de cáncer) mostró un beneficio general para usuarias alguna vez de THM (riesgo relativo [RR] 0,80; IC del 95%: 0,72-0,89)5. <2 ++> Sin embargo, la reducción del riesgo se observó en usuarias de estrógeno solo, mientras que no hubo un efecto significativo asociado con el uso combinado de E + P.

Los autores observaron que las diferencias estadísticas fueron encontradas solo cuando se agrupó a las mujeres fumadoras y no fumadoras, los diversos regímenes de hormonas o los subtipos histológicos. Un estudio observacional, prospectivo a largo plazo y de gran escala, realizado en California, llegó a la conclusión de que no había asociación entre el uso de THM y el riesgo de cáncer de pulmón después de realizar ajustes para fumar, la histología del tumor, el tipo de la menopausia y de la preparación hormonal utilizada6.

<2+> Los ensayos clínicos del estudio WHI en realidad tuvieron las mismas conclusiones7,8: HR 1,17; IC del 95%: 0,81-1,69 en el brazo de estrógenos solos; HR 1,23; IC del 95%: 0,92-1,63 en el grupo E + P, pero más mujeres murieron de cáncer de pulmón en el grupo de THM combinado que en el grupo placebo (HR 1,71; IC del 95%: 1,16-2,52).

<1+> Análisis posteriores y más detallados del estudio WHI, ya sea una visión global de los resultados de los dos ensayos clínicos del WHI con prolongación del seguimiento después de la intervención9, o un análisis conjunto de los datos del estudio observacional WHI y los datos del ensayo clínico10, llegaron a conclusiones similares, sin apreciar ningún efecto.

En dos subgrupos de este último estudio se observaron asociaciones significativas para todos los cánceres de pulmón; las mujeres con tratamiento previo de E + P de menos de 5 años estaban en menor riesgo (HR 0,84; IC 95%: 0,72-0,98), y se registró una reducción del riesgo similar para cáncer de pulmón de  células no pequeñas para tratamiento previo de 5 a menos de 10 años de cualquier terapia hormonal (HR 0,84; IC del 95%: 0,71-0,99).

Un retraso en la edad de la menopausia se asociaba también con una reducción del riesgo. <1+> En resumen, los datos sobre la THM y cáncer de pulmón son inconsistentes y no apuntan a una clara asociación de la THM en la patogénesis o el resultado de tumores malignos pulmonares.

Mensajes clave 

• Ninguno de los dos ensayos clínicos del estudio WHI (estrógenos solos o E + P) demostró un aumento significativo en la incidencia de cáncer de pulmón entre las usuarias de hormonas en comparación con las usuarias de placebo. [A]
• En el ensayo clínico WHI E + P, el riesgo de muerte por cáncer de pulmón fue mayor. Sin embargo, no hubo ningún efecto sobre la mortalidad en las mujeres de 50 a 59 años. [A]
• La combinación de datos de los estudios clínicos y de observación del estudio WHI ha permitido la identificación de subgrupos en los que se demostró un efecto protector de la THM para todos los cánceres de pulmón (uso previo de E + P durante menos de 5 años) y para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (uso previo de cualquier THM durante 5 a 10 años). [B]
• El tabaquismo es un factor de riesgo importante también en este contexto: en el análisis combinado del estudio clínico más el observacional WHI, se encontró que las fumadoras actuales tienen mayor riesgo asociado a 10 o más años de uso de E + P. [B]