Acción farmacológica sobre el sistema RANK-RANKL-OPG. Denosumab

El tratamiento farmacológico de OP incluye fármacos antirresortivos como los estrógenos, los bisfosfonatos, el raloxifeno (y otros SERM) y la calcitonina, fármacos anabólicos como la teriparatida o la molécula completa de PTH recombinante o fármacos de acción dual como el ranelato de estroncio14 . Todos ellos han sido ensayados durante sus desarrollos clínicos con diversas dosis de calcio y vitamina D como suplementos farmacológicos. A partir del conocimiento del sistema RANK/RANKL/OPG se han propuesto distintas formas de regularlo15 ,16 :

Sobre el RANKL.

– Inhibición de su expresión. Por medio de 17â-estradiol.

– Bloqueo del RANKL. Por medio de OPG o proteínas OPG-like, aplicación de proteínas neutralizantes o de anticuerpos anti-RANKL o generación de anticuerpos por autovacunación.

Sobre el RANK.

– Mediante la interrupción de su unión con RANKL o por supresión de la señal post receptor (por 17â-estradiol).

Figura 4. Teoría de la convergencia: confluencia de los factores moduladores del remodelado óseo en
el sistema efector final (adaptado de Fiter19)

Sobre la OPG.

– Mediante el aumento de su producción endógena (por 17â-estradiol, raloxifeno, bisfosfonatos…), por sobre-expresión transgénica de OPG o por la administración de OPG o proteínas OPG-like.

Dentro de esta línea de desarrollo se encuentra Denosumab (AMG 162) (DMAB), un anticuerpo monoclonal anti-RANKL que previene su acción al impedir que se acople con su receptor RANK.

DMAB es un isotipo de la inmunoglobulinaIgG2 plenamente humano, con alta afinidad y especificidad por RANKL17 y que actúa de forma similar a la OPG; esto es, previene la interacción entre RANKL y RANK y reduce la diferenciación, actividad y supervivencia de los osteoclastos, inhibiendo por tanto la resorción ósea.

Farmacocinética y farmacodinamia de DMAB (Estudios preclínicos) 

DMAB es probablemente absorbido por el sistema linfático y drenado posteriormente al sistema vascular18. Su biodisponibilidad estaría entre el 50 y el 100 %, con una distribución similar al volumen plasmático y un aclaramiento dependiente del sistema retículo-endotelial18.

La acción de DMAB es rápida, prolongada y reversible. La larga duración de su efecto puede atribuirse a su vida media y a su efecto inhibidor de los osteoclastos. Modelos preclínicos sugieren que el retraso en la recuperación de los osteoclastos tras la suspensión de la inhibición de RANKL parece debido al tiempo necesariopara su regeneración a partir de las células precursoras18 . Sin embargo, una vez el fármaco ha sido eliminado y los osteoclastos se han regenerado, su efecto anti rresortivo desaparece rápidamente. Esta reversibilidad distingue a DMAB de los bisfosfonatos, ya que a diferencia de ellos, no se incorpora en la matriz del hueso19 .

Eficacia clínica de DMAB (Estudios clínicos fases I, II y III) 

La eficacia y seguridad de DMAB se evaluaron inicialmente en un estudio de fase 2, aleatorizado y doble ciego, de búsqueda de dosis, en el que 412 mujeres posmenopáusicas recibieron durante 12 meses DMAB por vía subcutánea cada 3 meses (a dosis de 6, 14 o 30 mg) o cada 6 meses (a dosis de 14, 60, 100 y 210 mg), tratamiento no enmascarado con alendronato semanal (a dosis de 70 mg) o placebo20. El tratamiento con DMAB se asoció a un rápido aumento de la densidad mineral ósea en columna, cadera y tercio distal del radio que fue superior al observado con placebo y similar o incluso superior (en cadera y extremo distal del radio) al encontrado con 70 mg de alendronato semanal20. A partir de este estudio, las dosis que se consideraron óptimas fueron 30 mg/3 meses y 60 mg/6 meses, siendo esta última la elegida para el desarrollo posterior20.

La eficacia de DMAB ha sido confirmada posteriormente en cuatro estudios de fase 3 en mujeres con osteopenia u OP. En un ensayo clínico con aleatorización estratificada en función de la duración de la menopausia (mayor de 5 años o menor o igual a 5 años), doble-ciego, de 2 años de duración, realizado en 332 mujeres posmenopáusicas con baja DMO (T en columna lumbar [CL] entre -1,0 y -2,5), se comparó la eficacia de DMAB 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses con la de placebo21. DMAB aumentó de forma significativa la DMO en CL a los 2 años, en comparación con placebo (6,5 % vs. -0,6 %, p < 0,0001), y lo hizo de forma independiente del tiempo pasado desde la menopausia22.

En otro estudio aleatorizado, doble-ciego con doble simulación, realizado en 1.189 mujeres posmenopáusicas con una puntuación T de -2,0 o inferior en columna lumbar o cadera total, se comparó la eficacia de DMAB a la misma dosis con la de alendronato a dosis de 70 mg semanales21. En este estudio, tras un año detratamiento, DMAB fue superior a alendronato en el aumento de la DMO en cadera total (3,5 % vs. 2,6 %, p < 0,0001) y en el resto de localizaciones óseas, y ambos fármacos mostraron un perfil similar de seguridad.

Dentro de lo que ha sido el desarrollo clínico de DMAB en el tratamiento de la OP cabe destacar un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, el estudio FREEDOM 23 En él se incluyeron 7.868 mujeres de 60 a 90 años con T por debajo de -2,5 pero no inferior a -4,0 a las que se administró DMAB a dosis de 60 mg cada 6 meses durante 3 años. En comparación con placebo, DMAB redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales (reducción relativa del riesgo [RRR] de un 68 %), no vertebrales (RRR 20 %) y de fractura de cadera (RRR 40 %) (figura 5). También se asoció el tratamiento con DMAB con un aumento relativo de la densidad mineral en CL y cadera así como con un aumento de los marcadores de formación ósea, de forma significativa en comparación con placebo23. Los autores concluyeron que DMAB, por su mecanismo de acción como inhibidor del RANKL, reduce la resorción ósea y aumenta la densidad mineral ósea, por lo que ofrece una alternativa válida en el tratamiento de la OP23.

Figura 5. Tiempo hasta la primera fractura de cadera con DMAB frente a placebo (adaptado de Cummings et al. 43)

Seguridad clínica 

Debido a la interferencia de DMAB sobre el sistema RANK/RANKL/OPG y teniendoen cuenta que el RANKL se expresa tanto en las células óseas como en las células inmunitarias21, merece especial atención la posible incidencia de infecciones y neoplasias con este fármaco. Sin embargo, en los estudios clínicos publicados hasta la fecha no se han observado diferencias significativas entre DMAB, placebo y alendronato en relación con los efectos adversos graves notificados, tanto en cuanto a infecciones como a neoplasias.

En el estudio FREEDOM23, anteriormente mencionado, no se observó un aumento del riesgo de cáncer, infecciones, enfermedad cardiovascular, retraso en la consolidación de las fracturas o hipocalcemia, ni se comunicaron casos de osteonecrosis de mandíbula luego de 36 meses seguidos de empleo de DMAB; los acontecimientos adversos más frecuentes o relevantes del estudio FREEDOM se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Acontecimientos adversos con denosumab en el estudio FREEDOM
(adaptada de Cummings et al.43)