Uno de los avances conceptuales más significativos fue reconocer el papel regulador de muchas citoquinas en la regulación fisiopatológica de la resorción ósea9. Actualmente se sabe que el hueso contiene células que pueden producir prostaglandinas, óxido nítrico, factores de crecimiento así como citoquinas, cuyas interacciones son complejas10. En la tabla 1 se esquematizan los principales factores locales y su acción principal sobre la formación o la resorción ósea.
Tabla 1. Principales factores locales reguladores
del remodelado óseo (adaptado de 16,20)
Teoría de la convergencia: El sistema rank-rankl-opg
La remodelación ósea está a cargo de la acción combinada de los osteoclastos y lososteoblastos en una acción secuencial y antagónica aunque independiente, ambos estimulados y modulados por diferentes factores (mecánicos, hormonales, locales).
Tan solo desde finales de los noventa se conocen los efectores finales de todo este proceso: el ligando del receptor activador del factor nuclear êâ (RANKL), su receptor natural (RANK) y la osteoprotegerina (OPG), todos ellos pertenecientes a la familia de los factores de necrosis tumoral (TNF). El RANK estimula la fusión de los preosteoclastos, promueve la adherencia de los osteoclastos al hueso, activa su función y aumenta su supervivencia al evitar la apoptosis11 ,12. La OPG es, a su vez, una proteína sintetizada por los osteoblastos y las células estromales, que actúa como un receptor señuelo impidiendo la unión de RANKL con su receptor natural RANK. De este modo, la OPG impide cada una de las acciones del RANKL, produciendo una disminución del número de osteoclastos y aumentando su apoptosis12 (figura 3). La «teoría de la convergencia» considera que el sistema RANK/RANKL/OPG es el efector final de la mayoría de los factores reguladores del remodelado óseo (figura 4)19,23.
Figura 3. Regulación de la osteoclastogénesis por el sistema RANKL/RANK: el ligando del RANK se une a su receptor RANK provocando la maduración de los osteoclastos prefusionados hacia osteoclastos multinucleados y, finalmente, hacia osteoclastos activados.
Figura 4. Teoría de la convergencia: confluencia de los factores moduladores del remodelado óseo en el sistema efector final (adaptado de Fiter19)
El principal papel fisiológico del sistema RANK/RANKL/OPG es la regulación del remodelado óseo, interviniendo en un amplio rango de enfermedades óseas en las que se produce un desequilibrio entre formación y resorción13 . También se ha visto cómo las células cancerosas en metástasis óseas son capaces de aumentar el ratio RANKL/OPG, lo que estimula la resorción ósea y permite a las células cancerosas disponer de espacio para crecer dentro del hueso. Lo mismo que ocurre en el mieloma múltiple, cuyas células son incluso más destructivas para el hueso12.
