Perlas. ¿Cómo Tratar la Infección Vaginal persistente por Hongos debido a especies distintas de Candida Albicans?

Sophia Davies, Elizabeth Johnson, David White. Sex Transm Infect 2013;89(2):165-166. 

Introducción: La candidiasis vulvovaginal (CVV) es una condición común y usualmente fácil de tratar. En contraste la CVV complicada puede ser intratable y causa morbilidad sicológica considerable.

La CVV complicada incluye enfermedad recurrente o severa, cuando hay factores adversos en el huésped1. Esto incluye infección persistente con especies diferentes a la cándida albicans (no C-albicans) y la más común CVV albicans recurrente.

La importancia de distinguir las dos condiciones es que la infección vaginal por no-candida albicans es potencialmente curable por completo, pero puede necesitar un enfoque diferente en términos de modalidades de tratamiento2-7.

Este artículo sugiere un enfoque de tratamiento por pasos usando la más actual evidencia y la experiencia clínica de los autores y en que se enfocan en la C glabrata desde que esta especie es responsable por la mayoría de los casos. Otras especies e indudablemente por género tal como el Saccharomycescerevisiae puede también estar involucrado pero menos frecuentemente.

La infección vaginal con no C-albicans puede ocurrir a cualquier edad y serie en la india y otras partes sugiere que en diabetes tipo 2 no controlada el riesgo es mayor8. Los síntomas pueden remontar a muchos años con una larga historia de diagnósticos equivocados y frustraciones.

Al menos un frotis para identificar el nivel de la especie es una parte esencial para el plan de diagnóstico de cualquier mujer que se presente con vaginitis crónica. Usualmente pero no siempre, el hongo está presente en gran cantidad y es visible al microscopio. En el caso de un frotis positivo otra muestra debe ser mandada al laboratorio para confirmarlo. Se pueden encontrar casos relativamente asintomáticos y clínicamente pueden ser difíciles de estar seguro que tanto contribuye el organismo a los síntomas. Esto es a veces claro solamente después de la erradicación y aun entonces los síntomas pueden ser muy lentos para establecerse.

Tratamiento: En el momento que los pacientes se presenten con una infección por no-C albicans ellos han, casi por definición, fallado a la terapia convencional con azoles y nistatina (que pueden ser ahora obtenidos como una importación sin licencia). El tratamiento posterior con dosis convencionales de azoles vaginales u orales pueden inducir a resistencia. Sin embargo, si hay urgencia clínica con infección de C glabrata, y no ha habido extensa exposición a azoles entonces los resultados se esperan una escogencia razonable es nistatina o, si no está disponible, nitrato de miconazole (Gyno-Daktarin) 1200 mg en días alternos y como aislados tiene más baja concentración inhibitoria mínima (CIM) a este agente que a otros. Por lo tanto pueden ser usado con itraconazol oral 200 mg diarios por dos semanas. Por otra parte el tratamiento incluye agentes costosos y/o preparaciones sin licencia las cuales pueden ser difícil de conseguir.

Nosotros miramos estos como tratamientos de «rescate» por los cuales el objetivo es la erradicación del organismo de la vagina, por esta razón el tratamiento de al menos 2 semanas es necesario en reporte de varia series3-7. Sin embargo no hay estudios randomizados y la longitud del tratamiento no es claro aun.

Tratamiento de rescate: No se conocen las características que son importantes para el tratamiento de rescate con éxito. Un enfoque puede ser el uso de la terapia de fungicida sistémico oral en combinación con la terapia tópica de penetrar en el epitelio vaginal. Hay que reconocer que no existen puntos de corte establecidos para la mayoría de los agentes antifúngicos tópicos. Por otra parte, la interrupción de la susceptibilidad antifúngica aplicados a los medicamentos destinados a uso sistémico no pueden necesariamente ser aplicados a los agentes cuando se utiliza por vía tópica en forma de concentraciones locales mucho más altos de los  medicamentos que se pueden lograr utilizando el tratamiento tópico o pH vaginal9. Los resultados MIC50 (es decir, el MIC a la que se inhibe el 50% de los aislamientos) obtenido para elazolesson a menudo considerablemente más alto para C glabrata que los de Calbicans que por lo general son más fáciles de tratar con la terapia de azoles.

Nuestra experiencia clínica nos dice que aunque las recaídas son comunes con el tratamiento inadecuado, una vez erradicado finalmente el organismo rara vez recurre (aunque todavía se pueden producir ataques con otras especies). Por lo tanto, la identificación de las especies es esencial para cualquier nuevo ataque para tranquilizar al paciente de que su condición no ha vuelto a aparecer. Ciertos síntomas, particularmente dolor vulvar, pueden necesitar mucho tiempo para resolverse y curarse deben basarse en los resultados de frotis tomados al menos una semana después del tratamiento. Si las muestras son negativos pero los síntomas persisten después los pacientes deben estar seguros de que probablemente, en ausencia de cualquier otra condición vulvovaginal, conformarse con el uso de emolientes locales (recomendado para todos los pacientes) y el uso juicioso de esteroides locales. Nuestra sugerencia es usar crema acuosa aplicada a la piel seca como un sustituto de jabón y una preparación grasa, por ejemplo, Diprobase como un ‘impermeabilizante’ de la piel.

Paso 1 

La mejor prueba de primera línea de los centros de tratamiento de rescate en el uso de flucitosina intravaginal (5FC) durante 2-3 semanas2- 5,7. A partir de los perfiles de sensibilidad de C glabratay la posibilidad de las viables sinergias entre los dos agentes un producto formulado en el Reino Unido utilizando 5FC en combinación con anfotericina. Aunque 5FC es fungicida, la resistencia emergente es bastante común cuando se utiliza como monoterapia y resistencia primaria se ve con algunas especies, pero no es común con los aislados de C. glabrata. 

Si esto justifica las pruebas de sensibilidad inicial es un asunto de debate. Polienoantifúngicos (en particular anfotericina) han demostrado ser sinérgicos en su efecto con respecto a C glabrata y también con otros hongos, por ejemplo, Cryptococcu s10. La serie informada con anfotericina y 5FC en gel lubricante han sugerido 100%3,7, de éxito pero nosotros hemos experiencia personal de fracaso y hemos sido contactados para consejos sobre los aparentes fracasos. Recientemente se han producido problemas  con el suministro de polvo de anfotericina puro, por lo que la preparación ha sido reformulada con la sustitución de nistatina (también un polieno) en lugar de anfotericina, y está disponible en la Universidad de North Staffordshire Manufacturing Farmacia.

Paso 2 

Después del fracaso de 5FC/nistatina, el siguiente agente lógico de elegir es ácido bórico intravaginal 600 mg durante 2-3 semanas. Algunas series sugieren una tasa de curación de 64% a 72%4,6. El ácido bórico es seguro cuando se usa para cursos de corta duración, aunque los datos a largo plazo son escasas11.

Paso 3

Si la condición no responde a pesar del uso de estos tratamientos el siguiente paso no es claro y faltan reportes clínicos. Si el organismo sigue siendo susceptible y no había una respuesta temporal al tratamiento, entonces vale la pena probar un curso prolongado, es decir, 4 semanas de cualquiera 5FC/nystatino ácido bórico, pero el momento no hay reportes para apoyar esto.

Paso 4 

Si el paciente todavía tiene infección persistente el siguiente paso puede depender del perfil de susceptibilidad del aislado. C glabrata por lo general siguen siendo susceptibles a 5FC y moderadamente susceptible a los azoles.

Para C glabrata, miconazol es el más activo in vitro de las preparaciones vaginales, pero no está claro si los perfiles de resistencia son verdaderamente útiles en la definición de la terapia.

Suponiendo que el organismo se mantiene susceptible a 5FC entonces parece lógico que se debe usar por vía vaginal en cualquier tratamiento adicional. Si hay resistencia al 5FC entonces tiene sentido utilizar ya sea ácido bórico o pesarios vaginales, por ejemplo, clotrimazol 500 mg o nitrato de miconazol (Gyno-Daktarin) 1200 mg en días alternos, junto con el tratamiento oral intensivo. Si debe ser rehusado el tratamiento con azoles queda la pregunta de si esto debe ser con voriconazol, posaconazol o fluconazol en dosis altas. La literatura reciente sobre el uso de fluconazol 1200 mg en relación con meningitis criptocócica en el SIDA sugiere que existe sinergismo con otros agentes y una mejor tasa de esterilización con dosis altas, aunque eso pueden reflejar la penetración en el líquido cefalorraquídeo, así que no es necesariamente relevante para infecciones de los tejidos de la mucosa12. La biodisponibilidad impredecible, el alto costo y perfil de efectos secundarios única de voriconazolimita su uso en este contexto (también los dos primeros puntos se aplican a posaconazol). Una vez más la longitud del curso es clara, pero en términos prácticos, esto puede ser dictado por la capacidad del paciente para tolerar el fármaco.

Paso 5 

Si el paciente se encuentra infectado, entonces puede ser efectivamente incurable. La acción supresora vaginal de ácido bórico puede ser una opción útil aquí (aunque esto llegará a ser muy caro, véase la Tabla1). Algunos pacientes han informado de hacer sus propias preparaciones poniendo ácido bórico en cápsulas de gelatina, pero las preocupaciones de seguridad impiden cualquier recomendación de este curso de acción.

El futuro 

Infección vaginal por hongos no C-albicans es claramente una condición para la cual la evidencia actual sigue siendo escasa, como es el caso para la mayoría de condiciones raras. Por lo tanto, esta guía comprende gran parte de la opinión experta de los autores. Los ensayos aleatorios no son factibles en vista de los bajos números. Por ello recomendamos a los clínicos para descargar y completar el formulario de vigilancia en http://www.sexualhealthbirmingham.nhs.uk para que esta información se pueda utilizar para informar a los pacientes con mayor precisión acerca de la seguridad y el éxito de los regímenes de tratamiento.

Mensajes claves 

• Infección vaginal crónica por levaduras con especies de Candida distintas de albicans es una enfermedad rara pero potencialmente completamente curable.
• La mejor evidencia de tratamiento de rescate de primera línea en los centros es el uso de flucitosina intravaginal (5FC) en combinación con anfotericina durante 2- 3 semanas.
• Nistatin reemplaza anfotericina en la formulación actualmente disponible debido a problemas de suministro.
• Otras opciones incluyen el ácido bórico intravaginal y fluconazol oral en dosis altas o voriconazol.

Referencias 

1. Sobel JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet 2007;369:1961-1971.
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9. Danby CS, Boikov D, Rautemaa-Richardson R, et al. Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:1403-1406.
10. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions. J Antimicrob Chemother 2000;46:171-179.
11. Prutting SM, Cerveny JD. Boric acid vaginal suppositories: a brief review. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6:191-194.
12. Nussbaum JC, Jackson A, Namarika D, et al. Combination flucytosine and high-dose fluconazole compared with fluconazole monotherapy for the treatment of cryptococcal meningitis: a randomized trial in Malawi. Clin Infect Dis 2010;50:338-344.