Efectos adversos de la terapia hormonal de reemplazo 

8.1. Hemorragia uterina anormal en el climaterio 

La hemorragia uterina anormal representa una de las principales alteraciones en la etapa del climaterio. Existe un gran número de condiciones patológicas o iatrogénicas que pueden presentarse en esta etapa y que pueden originar hemorragia uterina anormal como la miomatosis uterina, los pólipos endometriales, la hiperplasia endometrial e incluso la terapia hormonal de reemplazo. Otras afecciones como la atrofia vaginal, las hemorroides y la cistitis pueden confundir el diagnóstico. Alrededor del 25% de los casos se deben a hemorragia de origen orgánico y el 75% restante a hemorragia uterina disfuncional; alteraciones del eje hipotálamohipófisis-ovario, donde la anovulación representa la principal condición. Nivel de evidencia 2b. 

Existe un estímulo estrogénico continuo y persistente sin una adecuada oposición de progesterona condición por demás propicia para el desarrollo de hiperplasia endometrial que clínicamente se manifiesta con hipermenorreas, polimenorreas y metrorragias, entre otras.

Dado que la hemorragia durante la menopausia y años posteriores es casi siempre anormal, existe la necesidad de descartar la probabilidad de que se presente un cáncer de endometrio. Por esto, el paso a seguir será determinar la presencia de hiperplasia endometrial y tomar biopsias de diferentes maneras para estudio histológico.

La historia clínica, con especial énfasis en los antecedentes personales y patológicos, y la exploración física siguen siendo el pilar fundamental para el diagnóstico y manejo. Estados patológicos asociados como la obesidad, la diabetes y la hipertensión aumentan el riesgo para el desarrollo de hiperplasia endometrial. Las pruebas paraclínicas y estudios de patología se convierten entonces en patrón de referencia.

El desarrollo tecnológico ha permitido posicionar procedimientos como la ecografía endovaginal para la evaluación de pacientes posmenopáusicas, demostrando una sensibilidad de 55.6% y especificidad de 49.7%, con un valor predictivo positivo de 83.3% y valor predictivo negativo de 98.1% para cáncer de endometrio, cuando se toma como punto de corte ± 4 mm de grosor endometrial. Nivel de evidencia 2b. 

La histeroscopia con toma de biopsia endometrial dirigida ha demostrado una sensibilidad de 100%, especificidad de 49.6%, valor predictivo positivo de 81.3% y valor predictivo negativo de 100%.

La histerosonografía se posiciona como técnica no invasiva y que utiliza solución salina u otros medios de contraste, permitiendo la identificación de pólipos endometriales.

El legrado biopsia fraccionado sigue siendo el método diagnóstico y terapéutico de elección, en lugares donde no se cuenta con el recurso de la histeroscopia. Recomendación B. 

En el caso de la hemorragia uterina hormonal y antes del inicio de cualquier terapia de suplencia hormonal se deberá contar con estudio patológico de endometrio, especialmente en casos de obesidad, diabetes, hemorragia uterina anormal o tratamiento con solo estrógenos. Finalmente la actitud terapéutica irá encaminada a contrarrestar la situación de hiperestrogenismo con la administración cíclica o continua de estrógenos más progesterona o de progesterona sola, restaurando el proceso normal de descamación endometrial y disminuyendo el riesgo de cáncer de endometrio.

8.2. Mastalgia y TH 

El dolor mamario o mastalgia es muy común en todas las edades y todas las mujeres; en aquellas mujeres con terapia de reemplazo hormonal el dolor mamario conlleva el temor del cáncer de mama. El dolor mamario no es un síntoma común de cáncer.

La mastalgia requiere una aproximación diagnóstica basada en localización, tipo de dolor, características, duración, síntomas asociados al dolor, etc., que nos permitan esclarecer con exactitud su causa. Recordemos que patologías como herpes zoster, reflujo gastroesofágico, osteocondritis, angina, enfermedades pulmonares y de la pleura se podrían referir como dolor a nivel de tórax, y la mujer puede asociarlos a dolor mamario por el temor al cáncer de mama.

Ciertos medicamentos también pueden causar dolor en las mamas, incluyendo preparaciones con digitálicos, metildopa (Aldomet), espironolactona (Aldactone), ciertos diuréticos, Anadrol y clorpromazina. Nivel de evidencia 2a. 

El interrogatorio y el examen físico son fundamentales para el diagnóstico; una aproximación acertada permite al médico y su paciente encontrar la causa y realizar un manejo adecuado.

Aquellas mujeres que reciben únicamente estrógeno como parte de su terapia de reemplazo no aumentan el riesgo de cáncer de mama. Esta noticia es positiva pero no debemos por ello menospreciar los síntomas mamarios en la mujer con terapia de reemplazo hormonal. La mastalgia amerita investigación clínica y en algunas pacientes ayudas paraclínicas incluidas ecografía, mamografía cuando estén indicadas y de acuerdo con las guías de detección temprana de cáncer de mama y/o interconsulta al especialista en mama (mastólogo) para manejo interdisciplinario.

Lo esencial es realizar un diagnóstico certero con énfasis en detección temprana de las patologías mamarias.

Analgésicos (acetaminofén, aines), calor o frío local y la utilización de sostén ajustado son medidas que ayudan en el manejo de causas benignas y durante la aproximación inicial. Nunca debemos olvidar que el ejercicio regular y estilos de vida saludable son pilares fundamentales en la prevención y el manejo de la sintomatología y de las patologías asociadas a menopausia9. Recomendación C. 

8.3. TH y riesgo de enfermedad cerebrovascular (ECV) 

Una de las principales causas de discapacidad en los adultos es el accidente cerebrovascular (ACV) hoy llamado enfermedad cerebrovascular (ECV), que semánticamente genera confusión con enfermedad cardiovascular (ECV). El ACV aumenta con la edad y está asociado a la menopausia temprana1. La incidencia específica por edad es menor en las mujeres que en los hombres, pero con el aumento de la expectativa de vida el riesgo de sufrir ACV en la mujer es uno de cada cinco a mayor edad2. Los efectos por la diferencia de sexo son atribuidos al efecto de los estrógenos en las modificaciones sobre el endotelio vascular cerebral3. Un tercio de la mujeres posmenopáusicas sanas que toman TH pueden aumentar el riesgo de ACV. Recomendación B. 

En el estudio Nurses´s Health Study (NHS)4 el riesgo de ictus isquémico o hemorrágico fue modesto pero estadísticamente significativo entre la mujeres que tomaron estrógenos equinos conjugados (EEC) 0.625 mg /día; el RR 1.35 (IC 95%, 1.08-1.68); las que tomaban 1.25 mg/ día el RR, 1.63 (IC 95%,1,18-2,26) mientras que las que tomaron 0.3 mg/día el RR fue 0.54 (IC 95%, 0.28-1.06). Esta diferencia dosis dependiente explicaría lo sucedido en el WHI. Nivel de evidencia 2b. 

En ambos brazos del WHI5,6 el ACV fue más frecuente en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo. Las mujeres residentes en la comunidad entre 50 y 79 años con EEC (RR, 1.31; IC 95%, 1.02-1.68), con AMP (RR, 1.37; IC 95%, 1.09-1.73)5,6. El riesgo absoluto de 4,5 casos por cada 1000 mujeres año parece reducirse al suspender la terapia. Un meta-análisis de 28 estudios sugiere un aumento del 29% (RR 1.29; IC 95%, 1.13-1.47) del ACV en usuarias de TH. Nivel de evidencia 1. 

El riesgo de enfermedad cerebrovascular (ACV) no se reduce en mujeres mayores de 60 años con enfermedad preexistente. Nivel de evidencia 1. 

La vía transdérmica no se asocia a un aumento del ECV o ACV. Recomendación C. 

8.4. TH y riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) 

El TEV es una entidad muy importante en la evaluación de riesgo/beneficio cuando se propone la TH. Tanto ensayos observacionales como aleatorizados controlados han demostrado un aumento significativo de trombosis en usuarias de TH1. El estudio del WHI2 mostró que la incidencia de TEV y la embolia pulmonar fueron de 3.5 por cada 1.000 personas año en el grupo de E+ P, en comparación con 1.7 del grupo placebo (RR, 2.06; IC 95%, 1.57-2.70). Nivel de evidencia 1. 

La vía de administración, la dosis y el tipo de estrógenos y progestágenos utilizados pueden impactar el riesgo de TEV. El RR ajustado entre la terapia oral y la transdérmica para TEV entre usuarias y no usuarias es de 4.2 (CI 95%, 1.5-11.6) y 0.9 (CI 95%, 0.4-2.1) respectivamente3 Recomendación C. 

En relación con los progestágenos los estudios de casos y controles no han encontrado un aumento del riesgo de TEV con la progesterona micronizada y los derivados del pregnano4 en contraste con los derivados no pregnanos como el nomegestrol y la promegestona que aumentan cuatro veces el riesgo de TEV (RR 3.9; CI 95%, 1.5-10.0)5. Nivel de evidencia 1. 

El aumento de edad y el sobrepeso son factores de riesgo para TEV. Este se aumenta al doble con el uso de TH. Ejemplo es lo descrito en el WHI donde las mujeres obesas entre 70 y 79 años presentaban 45 eventos de TEV por 1000 mujeres año con terapia E+ P, comparado con 23 / 1000 mujeres año del placebo2. Nivel de evidencia 1. 

En los casos de trombofilias la que más predispone a la trombosis es el Factor V Leiden (FVL) que interactúa con la TH6. Gracias a la acción de los estrógenos existe una disminución en los síntomas por acción sobre la proteína C reactiva. El riesgo de TEV en heterocigotos FLV sobre la terapia oral combinada es siete veces mayor frente al placebo6. Nivel de evidencia 1. Estudios observacionales sugieren que la vía transdérmica no aumenta TEV cuando existe la mutación FLV7. Recomendación A. 

En casos de cirugía, las fracturas e inmovilizaciones predisponen a TEV. Las fracturas de extremidades inferiores (RR, 18.1; IC 95%, 5.4-60.4), hospitalización por cirugía (RR, 4.9; IC 95%, 2.4-9.8) y hospitalización reciente no quirúrgica (RR, 5.7; IC 95%, 3.0-10.8). El riesgo se agrava al doble con el uso de TH por vía oral8. Recomendación A.