Actualidad Inmediata: Terapia Hormonal de la Posmenopausia y Estrategias Preventivas

Recomendaciones Actualizadas sobre Terapia Hormonal de la Posmenopausia y Estrategias Preventivas para la Salud de la Mediana Edad (II Parte)

D. F. ARCHER, R. J. BABER, D. BARLOW, M. H. BIRKHÄUSER, M. BRINCAT, L. CARDOZO, T.
J. DE VILLIERS, M. GAMBACCIANI, A. A. GOMPEL, V. W. HENDERSON, C. KLUFT, R. A.
LOBO, A. H. MACLENNAN, J. MARSDEN, R. E. NAPPI, N. PANAY, J. H. PICKAR, D. ROBINSON,
J. SIMON, R. L. SITRUK-WARE Y J. C. STEVENSON

Cerebro

General

• Durante el desarrollo y la adultez, el cerebro humano es blanco de estrógenos y de otras hormonas esteroidales gonadales. Los estrógenos ejercen influencia directa en la función neural y en enfermedades neurológicas mediante efectos en neuronas y en la glia, e indirectamente mediante efectos sobre estrés oxidativo, inflamación, vasculatura cerebral y sistema inmune.

• Con la menopausia, el cese de producción ovárica de estrógenos y progesterona potencia procesos relevantes para patologías neurológicas y psiquiátricas en el sistema nervioso central. Es destacable que algunas neuronas cerebrales son capaces de sintetizar cantidades pequeñas de estradiol.

• Muchas mujeres perciben síntomas cognitivos y emocionales en períodos asociados a cambios en los niveles circulantes de esteroides gonadales. No obstante, ha sido difícil demostrar efectos consistentes del tratamiento hormonal en los aspectos cognitivos y afectivos.

Cognición y Envejecimiento Cognitivo

• En mujeres de mediana edad, la evidencia observacional indica que no hay persistencia de efectos de la menopausia natural sobre la memoria u otras funciones cognitivas. Sin embargo, durante la transición menopáusica, algunas mujeres experimentan problemas transitorios, generalmente de pequeña magnitud.

• Estudios clínicos de corto plazo en mujeres de mediana edad entregan evidencia limitada que sugiere que la TRH no tiene un efecto sustancial sobre la cognición luego de la menopausia natural.

• Para mujeres de edad más avanzada, sin impedimentos cognitivos, existe evidencia convincente de estudios clínicos que revelan que la TRH iniciada en la posmenopausia tardía no tiene impacto sustancial en las habilidades cognitivas.

• En mujeres con menopausia quirúrgica existe evidencia limitada de estudios clínicos pequeños, que sugieren que la terapia estrogénica podría tener beneficios cognitivos a corto plazo si se inicia al momento de la ooforectomía.

• Se desconoce el impacto de la TRH, iniciada durante la transición menopáusica o en la posmenopausia temprana, sobre la cognición a largo plazo. Existe una necesidad urgente de continuidad de investigación en esta área.

Enfermedad de Alzheimer

• En mujeres con demencia por enfermedad de Alzheimer hay evidencia limitada de ensayos clínicos, que indica que la TRH no mejora los síntomas de demencia ni enlentece la progresión de la enfermedad.

• Existe evidencia limitada de estudios clínicos que indica que la TRH aumenta el riesgo de demencia por cualquier causa, cuando esta se inicia en la posmenopausia tardía. En mujeres entre 65 y 79 años de edad, el exceso de riesgo de demencia atribuible al uso de hormonas es de aproximadamente 1,2 por 1000 personas/año para la terapia con estrógenos solos, y 2.3 por 1000 personas/año para la terapia con estrógenos combinados con progestágenos. En este grupo etario, el riesgo con TRH puede ser mayor en mujeres con menor función cognitiva basal.

• La evidencia observacional indica que la TRH usada en mujeres menopáusicas más jóvenes e iniciada en torno a esta, se asocia con un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos de un estudio observacional reciente apoyan el concepto de ventana de oportunidad de tratamiento, sugiriendo que sólo el uso de TRH en la edad mediana otorga beneficios en relación con el riesgo de demencia, mientras que el inicio de TRH más tardío es dañino. En este estudio, el usar TRH desde la edad mediana hacia edades mayores mostró un efecto neutro sobre el riesgo de demencia.

Depresión

• La prevalencia de síntomas depresivos es similar antes y después de la menopausia. Sin embargo, el riesgo de depresión puede aumentar durante la transición menopáusica y en la posmenopausia temprana.
• Existe evidencia limitada desde ensayos clínicos que sugiere que la terapia estrogénica no tiene efecto sobre la depresión en la posmenopausia tardía.
• Evidencia limitada de ensayos clínicos sugiere que la terapia estrogénica de corto plazo pudiere otorgar beneficios sobre la depresión durante la transición menopáusica.
• La evidencia es insuficiente como para recomendar TRH, ya sea exclusiva o como complemento, en el tratamiento de depresión.

Otros Desórdenes Neurológicos

• Los efectos potenciales de la TRH en la incidencia o síntomas de la enfermedad de Parkinson son en gran parte desconocidos.
• Basado en la evidencia de un único estudio clínico pequeño, la TRH combinada puede aumentar la frecuencia de convulsiones en mujeres posmenopáusicas con epilepsia.
• La prevalencia de cefalea es menor luego de la menopausia. Evidencia observacional sugiere que el uso actual de TRH se asocia positivamente con cefalea.
• Los síntomas de esclerosis múltiple pueden ser influenciados por el estatus hormonal. Se desconoce si la TRH influye en los síntomas o la progresión de esclerosis múltiple.

Oncología

TRH y Cáncer de Mama

• El estudio WHI demostró que el tratamiento con ECE solos, durante 7.1 años, no aumenta el riesgo de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas. La cohorte prospectiva en el Estudio de Salud de las Enfermeras también reportó que los estrógenos solos no aumentan el riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta después de 15 años de exposición a estrógenos (principalmente ECE). Los datos con estradiol solo son conflictivos debido a que algunos estudios reportan un aumento en el riesgo de diagnóstico al corto plazo, pero en otros no hay aumento de riesgo.

• Los resultados de la rama de tratamiento con estrógenos y progestinas del estudio WHI mostraron un aumento en el diagnóstico de cáncer de mama con una media de 5.6 años de seguimiento; sin embargo, luego del ajuste de variables confundentes, este aumento no fue estadísticamente significativo. En las mujeres que no habían usado TRH previo al reclutamiento, no hubo aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama al menos hasta los siete años de iniciada la terapia.

• La progesterona micronizada y la didrogesterona utilizadas en asociación con estradiol oral o percutáneo podrían asociarse a un mejor perfil de riesgo para cáncer de mama que con progestinas sintéticas, por al menos cinco años, pero aún no existen estudios clínicos potenciados de manera adecuada.

• El riesgo de diagnóstico de cáncer de mama disminuye rápidamente luego del cese de TRH; luego de cinco años, el riesgo no sería mayor que el de mujeres sin historia de exposición a TRH.

• Los factores de estilo de vida asociados a aumento de riesgo para diagnóstico de cáncer de mama incluyen obesidad posmenopáusica, consumo de alcohol aumentado y escasa actividad física.

• Factores no modificables de riesgo aumentado son: historia familiar, densidad mamaria aumentada e hiperplasia ductal atípica.

• El aumento de riesgo de este diagnóstico observado con TRH podría disminuirse parcialmente seleccionando mujeres con menor riesgo basal individual y proporcionando educación sobre las medidas preventivas de estilo de vida. No obstante, se debe advertir que la TRH no parece aumentar el riesgo de diagnóstico en mujeres con sobrepeso, y sí lo hace en mujeres que no tienen sobrepeso. Esto se puede deber a diferencias en los niveles circulantes de estrógenos relacionados a la adiposidad.

TRH y Endometrio: Seguridad Endometrial, Sangrado

• La terapia con estrógenos puros se asocia a un aumento de riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial dependiente de la duración y dosis del tratamiento.
• Este aumento de riesgo persiste durante muchos años después del cese de la terapia.
• Los progestágenos previenen la proliferación endometrial inducida por estrógenos.
• La protección endometrial requiere de un progestágeno en dosis y duración adecuadas.
• El uso de esquemas combinados secuenciales de TRH durante largo plazo puede aumentar el riesgo de hiperplasia y de cáncer endometrial, especialmente con esquemas de ciclo largo en que los progestágenos se usan durante menos de 12 días cada 30 días.
• Los esquemas combinados continuos se asocian a menor riesgo de cáncer endometrial que la población no tratada.
• En los estudios WHI y Million Women no hubo diferencia en el riesgo de cáncer endometrial con esquemas combinados continuos.
• Regímenes nuevos de menor dosis causan menor estimulación endometrial y menos sangrado.
• La liberación intrauterina del progestágeno es una vía lógica de administración y provee supresión endometrial efectiva, pero la inserción ambulatoria puede ser dificultosa en mujeres posmenopáusicas.
• Los datos de ECCAs referentes al efecto de tibolona sobre el endometrio sugieren uno similar al de los esquemas combinados continuos.
• El tamoxifeno tiene efecto estrogénico en el endometrio, mientras que el raloxifeno y otros SERMs modernos no tienen efecto estimulador endometrial aparente.
• Generalmente no se recomienda el uso de TRH luego del tratamiento de un cáncer de endometrio, si bien hay pocos datos sobre esto.
• La obesidad aumenta el riesgo de desarrollar patología endometrial.

TRH y Otros Cánceres

Cáncer de Ovarios

• El uso premenopáusico de anticonceptivos orales combinados se asocia a una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de ovarios.

• El estudio WHI es el único controlado aleatorizado que evalúa la TRH y el cáncer de ovario. No hubo un aumento significativo de riesgo en mujeres con TRH combinada.

• Diversos estudios de caso-control y de población sugieren un aumento significativo en el riesgo, pero el efecto de la duración o del tipo de terapia varía entre los estudios. En un estudio de gran escala, el aumento de riesgo se normalizó rápidamente tras dos años del cese de terapia, hecho consistente con un efecto promotor más que inductor.

• En resumen, la terapia con estrógenos puros durante largo plazo puede asociarse con un pequeño riesgo atribuible de cáncer de ovario de 0,7 por 1000 mujeres por cinco años de uso, mientras que con terapia combinada de estrógenos y progestágeno el aumento de riesgo es significativamente menor, o incluso nulo.

Cáncer pulmonar

• La incidencia de cáncer pulmonar en mujeres continúa aumentando, principalmente debido a tabaquismo; el cáncer de pulmón es el mayor contribuyente a la mortalidad por cáncer en mujeres.

• Grandes estudios observacionales han reportado un efecto protector de la anticoncepción hormonal y de la TRH posmenopáusica sobre el riesgo de cáncer pulmonar.

• En el estudio controlado aleatorizado WHI con terapia de estrógenos puros, no hubo aumento en el riesgo de cáncer pulmonar de células no pequeñas en las usuarias de TRH en comparación con placebo.

• En el estudio controlado aleatorizado WHI con terapia combinada de estrógenos y progestinas, hubo una tendencia global no significativa hacia el aumento en el riesgo de cáncer pulmonar por células no pequeñas.

• El aumento de riesgo fue significativo sólo en mujeres de 60 a 69 años de edad, en quienes el riesgo absoluto atribuible fue de 1.8 casos adicionales de cáncer pulmonar cada 1000 mujeres usando TRH durante cinco años.

• El riesgo de muerte por cáncer pulmonar también fue mayor en usuarias de TRH, y este aumento fue superior entre aquellas mujeres fumadoras.

• En mujeres de 50 a 59 años de edad, no se observó aumento de riesgo de cáncer pulmonar.

Cáncer colorrectal

• La mayoría de los estudios observacionales muestran una disminución en el riesgo de cáncer colorrectal entre las usuarias de TRH oral.

• Tres meta-análisis han reportado una disminución en el riesgo de cáncer colorrectal con el uso de TRH, con un beneficio que persiste durante cuatro años después de la interrupción de la terapia. Un efecto típico fue un riesgo relativo (RR) de 0.80 (intervalo de confianza (IC) 95% 0.74-0.86) para aquellas alguna vez usuarias y 0.66 (IC 95% 0.59-0.74) para usuarias actuales.

• Los resultados del estudio aleatorizado WHI con terapia de estrógenos puros mostraron ausencia de efecto sobre el riesgo de cáncer colorrectal con esta.

• En el estudio controlado aleatorizado WHI con terapia con estrógenos y progestina, disminuyó el riesgo de cáncer colorrectal (RR 0.56; IC 95% 0.38-0.81). Este efecto fue predominante en la enfermedad localizada, y cuando existía diseminación hubo mayor compromiso ganglionar y una etapa más avanzada al momento del diagnóstico entre las usuarias de TRH.

• La TRH no debiera ser utilizada con el único propósito de prevención de cáncer colorrectal.

• No hay datos sobre el efecto de la TRH no oral sobre el riesgo de cáncer colorrectal.

Cáncer cervical

• Estudios de cohorte a largo plazo han mostrado que no hay aumento de riesgo de cáncer cervical con TRH.
• En el estudio controlado aleatorizado WHI no hubo aumento en el riesgo de cáncer cervical con el uso de TRH.

Cáncer del tracto gastrointestinal superior

• Los cánceres gástrico y esofágico ocurren predominantemente en hombres. El motivo para esto es incierto y no se han encontrado mecanismos hormonales que lo expliquen.

• Un estudio caso-control cerrado mostró una disminución de cáncer gástrico en usuarias de TRH (RR 0.48; IC 95% 0.29-0.79), pero no hubo efecto sobre el cáncer esofágico.

• Se conoce que la TRH afecta la función de la vesícula biliar. Estudios observacionales han reportado un aumento en la incidencia de colecistectomía entre usuarias de TRH.

• El único reporte de asociación de cáncer vesicular y TRH es de un estudio casocontrol pequeño en que se encontró un aumento del riesgo asociado con el uso de THR y con la duración de su uso (RR 3.2; IC 95% 1.1-9.3).

D. W. Sturdee y A. Pines, en representación del Grupo de Redacción de la Sociedad Internacional de Menopausia