Retroalimentación del Eje Hipotálamohipófisis-Gónadas

Las inhibinas A y B relacionadas con la FSH, la masa folicular y de células de Sertoli, son detectables durante la niñez y aumentan en la pubertad colaborando en esta retroalimentación. El comienzo de la pubertad es consecuencia del aumento de la secreción episódica de GnRH, que produce a su vez secreción pulsátil de LH y FSH; al principio solo durante el sueño, pero más tarde aumentan en frecuencia y amplitud los pulsos y se extienden a lo largo de todo el día. No se conoce con exactitud donde radica el generador de pulsos de la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH), aunque se cree que se localiza en la eminencia media hipotalámica.

Los cambios en el eje hipotálamo, hipófisisgónadas pueden dividirse por etapas:

En el feto las gonadotropinas se elevan desde la 10 semana de gestación y disminuyen al final gestación, probablemente por la retroalimentación negativa de los esteroides placentarios.

En el neonato al nacer se eleva la hormona folículo estimulante FSH (más en niñas) y la hormona luteinizante LH (más en varones), y disminuye hacia los 2 años.

Periodo prepuberal, en la Infancia hay niveles bajos de LH/FSH < 1, con pulsos LH cada 175 minutos.

Periodo puberal, las gonadotropinas aumentan desde los 9 años, primero FSH y luego LH, se incrementa los pulsos de GnRH lo cual equivale a un aumento de los esteroides gonadales, LH aumenta a pulsos rápidos cada 90-120 minutos.

Maduración del eje hipotálamohipófisis- Gónadas

Hay dos posibles mecanismos involucrados: el primero por disminución de la sensibilidad inducida por acción del factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I). El segundo por aumento del umbral de inhibición del eje el cual requiere mayor cantidad de estrógenos circulantes para inhibirse. Hay una disminución de la restricción del eje gonadal con un descenso inicial durante el primer mes de la vida, los niveles urinarios de LH se mantienen por debajo de 0.5 UIL hasta los 9 años en la niña y por debajo de 1.0 UIL hasta los 11 años en el niño, mientras que los niveles urinarios de FSH se mantienen por debajo de 3.0 UIL hasta los 10 años en la niña y los 12 años en el niño. Durante la pubertad los niveles de FSH y LH aumentan hasta alrededor de 5 UIL en el niño y 10 UIL en la niña. Ello representa un aumento de unas 2 a 3 veces los niveles de FSH en ambos sexos y de unas 5 y 20 veces los de LH en niños y niñas, respectivamente. Ocurre un aumento de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y aumento del factor de crecimiento transformante α (TGF-α), capaz de estimular la liberación de Gn-RH durante la pubertad. Por otra parte, el bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), que también media la acción del TGF-α, demora el inicio de la pubertad. El complejo TGF-α/EGFr contribuye al proceso neuroendocrino que inicia la pubertad normal en el sexo femenino.

Tiempo de inicio de la pubertad

La pubertad se inicia normalmente cuando comienza 2.5 desviaciones estándar (DS) dentro de la media de la población normal de referencia. En la práctica, un límite inferior de 8 años en la niña y 9 años en el niño; y un límite superior hasta 13.5 años en niñas y 14 años en niños. El período puberal dura 2 a 6 años y las niñas inician la pubertad generalmente 1 a 2 años antes que los varones. En las sociedades desarrolladas, existe una tendencia al adelanto de unos 4 meses cada 10 años en el inicio de la pubertad y de 3 a 4 meses por década en los últimos 100 años en la aparición de la menarquía. Hay un balance entre estimuladores e inhibidores (acetilcolina, catecolaminas, GABA, péptidos, prostaglandinas, serotonina). Al final de la primera década de la vida disminuye la secreción de GABA, encargado de inhibir los pulsos de GnRH, y aumenta simultáneamente elglutamato (aminoácido que aumenta los pulsos de GnRH), ayudado por otros factores como la noradrenalina y el neuropéptido Y. La kisspeptina parece ser necesaria para la secreción pulsátil de GnRH. La astroglía, los péptidos anorexígenos y orexígenos y otros factores autocrinos y paracrinos parecen jugar también un papel en este proceso. Los pulsos de liberación nocturna de gonadotropinas determinan que los valores de LH plasmática aumenten de 0.2 mU/ml en la niña prepuberal, hasta 3.0 mU/mL al final de la pubertad. La FSH aumenta rápidamente en las primeras etapas de la pubertad de 0.1 mU/mL a 2.8 mU/mL y luego permanece relativamente constante. El pico nocturno de inhibina aumenta desde 151 ng/L en las niñas prepuberales, hasta 432 ng/L al final de la pubertad.

Se han realizado múltiples estudios asociando genes y fenotipos con alteraciones en la pubertad tratando de identificar un gen como responsable de las alteraciones, hasta el momento han encontrando asociaciones como: mutaciones LEP, LEPR, and PC1 y obesidad, PROP1, LHX3, HESX1 y deficiencia combinada de hormona pituitaria. Mutaciones en GNRHR y FGFR1 con pubertad retardada. Síndrome de Kallmann y Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH). Todavía más del 70% de las causas de alteraciones en la pubertad se desconoce su etiología genética.

B. Leptina

Es un péptido secretado por el tejido adiposo el cual regula al sistema nervioso central (SNC). Regula la liberación de GnRH por mecanismos indirectos. Su papel en la reproducción se descubrió por hallazgos como: administrarla acelera la pubertad en roedores, sus niveles se incrementan en la pubertad en niños normales, niveles bajos están presentes en atletas y pacientes con anorexia o pubertad retardada, en ratones la ausencia de leptina lleva a un desarrollo sexual normal pero permanecen pre púberes y nunca ovulan, restaurado su fertilidad al administrarles leptina.

C. Ghrelin

Factor circulante orexigénico que señala insuficiencia energética. Se localiza en el Gen GHRL (3p26-p25). Se expresa en la mucosa gástrica, pituitaria, hipotálamo, entre otros. Se han identificado 2 formas: acyl-gh relin activa GHS-R1a, unacyl-gh relin (UAG) cuyo receptor aun es desconocido. Es inhibidor de las señales de las gonadotropinas, además inhibe la kisspeptina, suprimiendo el gen Kiss1.

D. Kisspeptina

Es un producto del gen Kiss1. Opera por la vía de la proteína G- unida al receptor GPR54. Se encarga de la diferenciación sexual del cerebro, activación puberal de GnRH, controla la retroalimentación negativa de secreción de gonadotropinas y la liberación de gonadotropinas pre-ovulatorias. Al parecer el neuropeptido Y (NPY), IGF1 y ghrelin puede regularlo.

El Creb1 regula la transcripción del coactivator- 1 (Crct1) que media los efectos de la leptina por el sistema Kiss1 en el hipotálamo. El mTOR (mammalian target of rapamycin) serina/treonina kinasa, es un sensor del estado energético, del crecimiento y la proliferación celular. Traduce los efectos de la leptina en homeostasis energética y en la ingesta de alimentos.

E. Cambios en la concentración del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I)

El IGF-I aumenta paralelamente al incremento de los esteroides sexuales. Sus valores se mantienen elevados por encima de los valores del adulto normal durante meses o años, su concentración se relaciona con la edad, la talla, el peso, el desarrollo de la pubertad, las hormonas tiroideas, las hormonas adrenales y con los esteroides sexuales.