Terapia de Reemplazo Hormonal Posmenopáusica de la EMAS, Papel del Tamizaje

• Disminución de la adherencia al tamizaje. Una disminución del 3.2% en la adherencia al tamizaje reportado en mujeres para el año 2003 por Radvin y col.14, y Glass y col.15 reportaron una disminución de 4-5% durante el periodo 2001-2004 en la cohorte Kaiser Permanente correspondiente a la disminución de la incidencia de cáncer de mama en el mismo periodo.
• Aumento en Ca in situ vs carcinoma invasivo.

Otra posibilidad es la modificación del número de cáncer de mama invasivo como resultado del tamizaje durante el año previo. Hay un aumento inicial en el diagnostico de carcinoma en el diagnostico de carcinoma invasivo y carcinoma in situ y después de cierto tiempo, el tamizaje es “saturado” por los cánceres de mama ya diagnosticados y tratados y la “incidencia” parece disminuir como se reporta en varias publicaciones en los USA15-17. La observación de que esas disminuciones fueron más pronunciadas para enfermedad localizada y tumores de tamaño pequeño apoyan las hipótesis mas recientes17.

Primer tamizaje

Un estudio de Italia ejemplifica el efecto del primer tamizaje sobre la fluctuación del diagnostico de cáncer de mama18. La población de Turín es cubierta por un registro que opera desde 1985, y desde 1992 por un programa de tamizaje de mamografía organizado centralmente en mujeres entre 50-69 años. En esta población hubo una caída en el diagnostico de cáncer de mama en 2003. La disminución fue más pronunciada durante el periodo 1999-2001 y se restringió a grupos de pacientes más viejos. Sin embargo, cuando los casos detectados en el primer tamizaje se excluyeron ambos, el aumento de la tendencia en el tiempo (debido al aumento en el diagnostico inicial) y la disminución subsecuente en la incidencia de cáncer de mama casi desaparece completamente.

En Europa, la disminución no se observa en toda parte pero el tamizaje también es variable.

• No se observó disminución significante en las tasas de cáncer de mama en varios de otros países europeos donde el programa de tamizaje es estable (Reino Unido, Suecia, NDL)19,20. En Escocia, el tamizaje fue estable desde el final de los 80 y el uso de TRH muy importante (30% de la población) mientras en NDL, el uso de TRH fue menos del 10%.
• En Canadá, la disminución interesa solo a mujeres mayores de 70 años y no se vio en mujeres jóvenes21.
• En Noruega dos trabajos reportaron conclusiones diferentes22-23. Uno miró al 40% de la población de todas las edades y no registró ninguna variación22 mientras el otro miró a mujeres entre 50-69 años y reportó un aumento después del programa de seguimiento y un a reciente mas pequeña disminución23.
• En Francia, una reciente publicación ha mostrado una disminución de la incidencia de cáncer de mama, comenzando en el 2004, siguiendo de un aumento entre el 2000 y 200424. En este país el tamizaje organizado fue generalizado solamente en el 2000, sumado al tamizaje voluntario espontáneo previo.

El exceso en el número de diagnostico de casos de cáncer de mama pareció muy relacionado al efecto del primer tamizaje como en Italia y es muy difícil de atribuir la pequeña caída en la incidencia solo a la disminución del uso de TRH en Francia.

La edad de las mujeres con nuevo diagnostico de cáncer de mama va a ayudar a interpretar estos datos y determinar una posible causalidad del uso de TRH.

Debido al tamizaje de mamografía y que las tasas de cáncer de mama varían grandemente entre regiones en los EUA y en Europa, permanece difícil determinar que parte de la incidencia de cáncer de mama disminuye que se pueda atribuir a la disminución de el uso de TRH.

• Nuevas publicaciones del WHI: el riesgo de cáncer 3 años después de la finalización del estudio.
• Además, una reciente publicación del WHI25 ha mostrado que, después de un promedio de 2.4 años, después del final del estudio de TRH combinado, el aumento del riesgo de cáncer de mama no se modificó, sugiriendo un efecto promotor de la TRH en cáncer de mama. Aunque, es posible que en el futuro una caída en la incidencia de cáncer de mama, siguiendo la importante caída en uso de TRH podría ser observado, aunque no es posible determinar su amplitud.
• El tiempo desde la menopausia y riesgo cáncer de mama en el WHI.

Dos publicaciones del WHI reanalizaron los datos del WHI en relación con el riesgo de cáncer de mama26,27. Los objetivos de esos reanálisis fueron estudiar porque los RR de cáncer observados en los estudios de TRH combinada y el EEC solo, fueron menores que en los estudios observacionales del WHI.

Uniendo los datos del TRH combinada del WHI con un subgrupo de paciente recibiendo TRH combinada en el estudio WHI observacional, los RR de cáncer de mama observados fue 1.64; IC 95% 1.0-2.68- en un periodo de 5 años y 2.19; IC 95% 1.56-3.08- en un período de 10 años de uso cuando la TRH fue iniciada cerca después de la menopausia, es decir un exceso de 28 casos de cáncer de mama invasivo /10.000 personas año por los primeros 5 años de uso y 611 casos en 10 años de uso de TRH. Este nivel de riesgo es similar al que había sido observado en la mayoría de los estudios observacionales. Los resultados de este estudio sugieren, sin embargo, que cuando la TRH fue iniciada después de una demora de al menos 5 años después de la menopausia, no se observo incremento del riesgo de cáncer de mama.

En el grupo de mujeres usando estrógenos solos, un análisis similar mostró una tasa anual de cáncer de mama ajustada por edad muy diferente entre el estudio randomizado y la cohorte observacional, con una tasa más baja en ensayo clínico entre mujeres usando EEC- 0.22% vs. 0.37% en el grupo placebo, en mujeres sin tratamiento anterior del inicio del estudio y no disminución de la población observacional –0.43% vs 0.39%–. No hubo indicación de cualquier efecto protector del tratamiento con EEC excepto en mujeres sin uso previo de tratamiento y comenzando TRH hasta los 5 años de postmenopausia.

La distribución del espacio de tiempo desde la menopausia para el inicio de la TRH fue muy diferente en el estudio observacional donde la vasta mayoría lo comenzaron pronto después de la menopausia en contraste con el estudio clínico.

Comentario. Estas publicaciones sugieren que el más bajo riesgo de cáncer de mama observado en los dos estudios randomizados del WHI podría ser debido a que las mujeres eran mayores que en los estudios observacionales, lo cual corresponde mucho mas a la vida real donde la terapia es usada predominantemente por mujeres postmenopáusicas jóvenes.

Estos estudios sugieren un más bajo riesgo en cáncer de mama en mujeres más viejas usando TRH a una distancia de la menopausia. Sin embargo cuando miramos los números crudos de casos de cáncer de mama parecen muy pocos para dar suficiente poder y por lo tanto una conclusión convincente. Indudablemente la mayoría de los casos en mujeres entre 50-59 años de edad vienen de los estudios observacionales donde los factores de confusión no fueron controlados como en los estudios randomizados y especialmente como se muestra en La publicación concerniente a la TRH combinada, el efecto del tamizaje de la mamografía es importante, mayor en la mujeres tratadas que en las no tratadas y puede modificar la incidencia observada para cáncer de mama.

Tipos histológicos de cáncer de mama

Dos recientes reportes también confirmaron acerca de 10 estudios previos que muestran que un efecto predominantemente promotor de la TRH combinada sobre cáncer lobulares o lobulares mixtos más que en cánceres dúctales28,29. Además en el estudio de cohorte francés, no se observó aumento de riesgo con estradiol combinado con progesterona confirmando las publicaciones previas de este grupo30. En este estudio, los efectos de las progestinas sintéticas combinadas con estrógenos se observaron solo en tumores con RE.

Mortalidad y uso de TRH

Un estudio poblacional de casos y controles basados en 12.269 casos en USA de cáncer de mama se estableció para analizar los factores de riesgo para cáncer de mama31. Durante un promedio de seguimiento de 10.3 años, un total de 3.953 muertes incluyendo 1.690 muertes por cáncer de mama fueron registradas. La mortalidad por cáncer de mama fue significantemente menor en mujeres quienes usaron TRH combinada que en la no usuarias: RR, 0.73; IC 95%0.59-0.91-. Este descenso se limitó a usuarias actuales. En usuarias de estrógenos solos no se observo disminución. El mayor beneficio de la disminución de mortalidad se observo en usuarias a largo plazo de TRH combinada –RR: 0.60; IC 95% 0,43-0.84–. El riesgo más bajo se limito a cánceres diagnosticados en un estado regional. La muerte por todas las causas fueron significantemente menores en ambos: usuarias de TRH actuales y usuarias anteriores –RR, 0.75; IC 95% 0.68-0.83 y 0.87; IC 95%, 0,78-0.96–.

La mortalidad por todas las causas fue significantemente menor en las mujeres tratadas con TRH combinada que en las tratadas con EEC solos (p< 0.0001). La TRH no se asoció con enfermedad cerebrovascular o muertes por otros cánceres.

Ambos tratamientos se asociaron con menos muertes de enfermedad cardiovascular –RR: 0.62; IC 95%, 0.48-0.80– para EEC solos y RR –0.27; IC 95% 0.12-0.57– para TRH combinada.

Comentario. Estos datos de mortalidad son estimulantes para el uso de TRH en la “vida real”. Ellos indudablemente corresponden a una cohorte observacional donde las mujeres con más bajo riesgo han sido seleccionadas para el tratamiento. Además, un aumento en el tamizaje por mamografía es mayor en las mujeres en tratamiento. En este estudio solo el 10% de usuarias de TRH nunca han sido tamizadas comparadas con 30% de nunca usuarias. Pero esto es lo que exactamente esta ocurriendo en la practica clínica donde los clínicos se suponen seleccionan indicaciones de acuerdo al tratamiento y al diseño individual para cada paciente. Por lo tanto es indispensable absolutamente ver que mujer recibió el tratamiento y específicamente si recibió terapia combinada.

Tibolona

Un estudio randomizado, el “estudio LIFT” se publicó recientemente sobre los efectos de la tibolona en fracturas osteoporóticas32. Este estudio también miró el riesgo de ACV, ECV, cáncer de mama, y cáncer de colon. 4.935 mujeres entre 60 y 85 años con un “T escore” bajo y no más de una fractura vertebral, fueron reclutadas y seguidas por 3 años. Una disminución significante en el riesgo de fractura fue observada –RR 0.55; IC 95% 0.41-0.74–, y fracturas no vertebrales –RR 0.74; IC 95% 0.58-0.93–. Una disminución del riesgo de cáncer de mama invasivo, RR 0.32; IC 95% 0.13-0.80 y cáncer de colon –RR 0,31; IC 95% 0.10-0.96– también fue observada.

Sin embargo en el grupo de tibolona había un aumento del riesgo de ACV –RR 2.19; IC 95% 1.14-4.23–. No hubo diferencias en el RR de ECV y trombosis venosa. Cuatro cánceres de endometrio se diagnosticaron en el grupo de tibolona y ninguno en el grupo placebo. El grosor endometrial se ha aumentado en 533 mujeres bajo tratamiento de tibolona y 168 bajo placebo en algún momento del estudio. Sangrado vaginal se presento en 9.8% de las mujeres con tibolona y 2.5% bajo placebo. Se practicaron biopsias endometriales en 499 mujeres en tibolona y 136 mujeres en placebo. Dos casos de hiperplasia se observaron en el grupo de tratamiento y uno en el de placebo.

Comentario. El resultado más sorprendente de este estudio es la disminución del riesgo de cáncer de mama. La población estudiada es bastante vieja y con un bajo riesgo de cáncer de mama, en una reciente publicación del WHI, se reportó que un bajo T escore es predictivo de un bajo riesgo de cáncer de mama33. El riesgo basal de la población del LIFT fue en el grupo placebo 2.8/1000 personas-año lo cual es mucho más bajo que en el del WHI (alrededor de 4). Veinte por ciento de la población había tenido un tratamiento previo para la menopausia, de tipo desconocido. Los resultados sin embargo se basaron en un seguimiento de 3 años lo cual es probablemente muy corto para ver un aumento en el riesgo de cáncer de mama y sobre un número pequeño de eventos: 6 cánceres de mama en el grupo tratado y 19 en el grupo placebo. Es difícil extrapolar este resultado positivo para un tratamiento más largo y una población diferente. Similarmente, el número de eventos venosos (5 vs. 9) y de cánceres de colon (4 vs. 13) no constituyen unos datos robustos.

Referencias

1. Skouby SO, Al-Azzawi F, Barlow D, et al. Climacteric medicine: European Menopause and Andropause Society (EMAS) 2004/2005 position statements on peri- and postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2005;51:8-14.
2. Gompel A, Barlow D, Rozenberg S, Skouby SO. Updating the EMAS 2004/2005 clinical recommendations on postmenopausal therapy following the recent publications: WHI and Nurses’ Health Study. Maturitas 2006; 55:1-4.
3. Gompel A, Barlow D, Rozenberg S, Skuoby SO. The EMAS 2006/2007 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone therapy. Maturitas 2007;56:227-229.
4. Manson JE, AllisonMA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. The New England Journal of medicine 2007;356:2591-602.
5. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477.
6. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Archives of Internal Medicine 2008;168:861-866.
7. Yeboah J, Reboussin DM, Waters D, Kowalchuk G, Herrington DM. Effects of estrogen replacement with and without medroxyprogesterone acetate on brachial flow-mediated vasodilator responses in postmenopausal women with coronary artery disease. American Heart Journal 2007;153: 439-444.
8. Beral V, Bull D, Green J, Reeves G. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2007; 369:1703-1710.
9. Abenhaim HA, Titus-Ernstoff L, Cramer DW. Ovarian cancer risk in relation to medical visits, pelvic examinations and type of health care provider. Canadian Medical Association Journal 2007;176:941-947.
10. Danforth KN, Tworoger SS, Hecht JL, et al. A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk. British Journal of Cancer 2007;96:151-156.
11. Schildkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA, Moorman PG, Rodriguez GC. Impact of progestin and estrogen potency in oral contraceptives on ovarian cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2002;94:32-38.
12. Lurie G, Thompson P, McDuffie KE, et al. Association of estrogen and progestin potency of oral contraceptives with ovarian carcinoma risk. Obstetrics and Gynecology 2007;109:597- 607.
13. Syed V, Ho SM. Progesterone-induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of Fasl. Oncogene 2003;22:6883-6890. 232 A. Gompel et al. / Maturitas 61(2008)227-232.
14. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. The New England Journal of Medicine 2007;356:1670-1674.
15. Glass AG, Lacey Jr JV, Carreon JD, Hoover RN. Breast cancer incidence, 1980-2006: combined roles of menopausal hormone therapy, screening mammography, and estrogen receptor status. Journal of the National Cancer Institute 2007;99:1152-1161.
16. Jemal A, Ward E, Thun MJ. Recent trends in breast cancer incidence rates by age and tumor characteristics among U.S. women. Breast Cancer Research 2007;9:R28.
17. Li CI, Daling JR. Changes in breast cancer incidence rates in the United States by histologic subtype and race/ethnicity 1995 to 2004. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2007;16:2773-2780.
18. Ponti A, Rosso S, Zanetti R, et al. Re: Breast cancer incidence, 1980-2006: combined roles of menopausal hormone therapy, screening mammography, and estrogen receptor status. Journal of the National Cancer Institute 2007;99:1817-1818 [author reply 1819].
19. Soerjomataram I, Coebergh JW, Louwman MW, Visser O, van Leeuwen FE. Does the decrease in hormone replacement therapy also affect breast cancer risk in the Netherlands? Journal of Clinical Oncology 2007;25:5038-5039 [author reply 5039-5040].
20. Vaidya JS. Re: Declines in invasive breast cancer and use of postmenopausal hormone therapy in a screeningmammography population. Journal of the National Cancer Institute 2008; 100:598-599 [author reply 599].
21. Kliewer EV, Demers AA, Nugent ZJ. A decline in breast-cancer incidence. The New England Journal of Medicine 2007;357:509-510 [author reply 513].
22. Zahl PH, Maehlen J. A decline in breastcancer incidence. New England Journal of Medicine 2007;357:510-511 [author reply 513].
23. Kumle M. Declining breast cancer incidence and decreased HRT use. Lancet 2008;372:608- 610.
24. Allemand H, Seradour B, Weill A, Ricordeau P. Decline in breast cancer incidence in 2005 and 2006 in France: a paradoxical trend. Bulletin du cancer 2008;95:11-115.
25. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-1045.
26. Prentice RL, Chlebowski RT, StefanickML, et al. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. American Journal of Epidemiology 2008;167:1207- 1216.
27. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Conjugated equine estrogens and breast cancer risk in theWomen’s Health Initiative clinical trial and observational study. American Journal of Epidemiology 2008;167:1407-1415.
28. Li CI, Malone KE, Porter PL, et al. Relationship between menopausal hormone therapy and risk of ductal, lobular, and ductal-lobular breast carcinomas. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2008;17:43-50.
29. Fournier A, Fabre A, Mesrine S, et al. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptordefined invasive breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2008;26:1260-1268.
30. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Research and Treatment 2008; 107:103-111.
31. Newcomb PA, Egan KM, Trentham-Dietz A, et al. Prediagnostic use of hormone therapy and mortality after breast cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2008;17:864-871.
32. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. The New England Journal of Medicine 2008;359:697-708.
33. Chen Z, Arendell L, Aickin M, et al. Hip bone density predicts breast cancer risk independently of Gail score: results from the Women’s Health Initiative. Cáncer 2008;113:907-915.