Terapia de Reemplazo Hormonal Posmenopáusica de la EMAS

Actualización de Recomendaciones Clínicas

Artículo De Consenso*

A. GOMPELA, S. ROZENBERGB, D.H. BARLOWC

La terapia hormonal es aun el tratamiento más comúnmente usado para aliviar los síntomas menopáusicos y la consecuencia de la deficiencia de estrógenos. El proceso de decisión es complejo y los beneficios se necesita se balanceen con los riesgos. No todos los beneficios y riesgos reportados no han sido bien difundidos por los medios a través de los años recientes, es por lo tanto importante actualizar el conocimiento científico actual. Esta es una actualización de la última posición de la EMAS con relación al uso de Terapia de Reemplazo Hormonal.

Visión global

La mayoría de las mujeres postmenopáusicas quienes han sido tratadas con terapia de reemplazo hormonal (TRH) usan una terapia combinada de estrógenos-progestágenos pero las mujeres con histerectomía usan generalmente tratamiento de estrógenos solos.

El uso de TRH alivia los síntomas menopáusicos y las consecuencias de deficiencia de estrógenos después de la menopausia lo cual ha sido establecido desde hace tiempo como una buena opción efectiva para las mujeres. El proceso de decisión es complejo y los beneficios necesitan se sopesados versus los riesgos y ser bien explicados a las mujeres.

Durante varios de los últimos años varias publicaciones importantes de estudios randomizados y algunos observacionales han sido publicados acerca de los beneficios y riesgos de la TRH en mujeres postmenopáusicas, necesitándose una actualización de las recomendaciones anteriores de la EMAS1-3. Este estamento baja y actualiza el conocimiento de este complejo cuerpo de evidencia y hace un a posición clara de la EMAS a la luz de la evidencias. Los datos de estudios randomizados y controlados sobre TRH basados predominantemente en el uso de estrógenos equinos conjugados –EEC– solos y ECC más medroxiprogesterona–AMP–.

Los estudios observacionales involucran un rango mas amplio de fórmulas de TRH.

Actualización de la posición de EMAS

En vista de la información reciente disponible, la EMAS concluye:

• La principal indicación para el uso de TRH en mujeres postmenopáusicas sigue siendo el alivio de síntomas menopáusicos.
• El tratamiento disminuye significativamente la perdida ósea y el riesgo de fracturas osteoporóticas.
• En mujeres de 50-59 años se abre “una ventana de oportunidad que es altamente pausible”.
• El riesgo de cáncer de mama aumenta de acuerdo a la duración del tratamiento y es mayor con terapia de estrógenos-progestáenos que con estrógenos solos. Sin embargo en pacientes seleccionados con bajos factores de riesgo de base puede disminuir el riesgo de cáncer de mama como lo sugieren datos de estudios randomizados y observacionales. Uno de los beneficios indirectos de mujeres tratadas con TRH es que tienen más acceso a los tamizajes. La disminución de la mortalidad observada en estudios observacionales de mujeres tratadas con TRH sugieren que más tumores diferenciados con menos perfiles de agresividad son promovidos por el tratamiento y son diagnosticados en estadios menores. El conocimiento de aumento de riesgo en cánceres lobulares también indican una investigación clínica de esos pacientes puesto que los tumores lobulares están bajo el diagnóstico mamográfico.
• Además no es claro como los tratamientos previos pueden influir en varios riesgos. Se ha publicado en el WHI en el 2006 pero no en el estudio de estrógenos solos donde como se reporto en la ultima publicación casi el 60% de las mujeres fueron tratadas previamente. Es importante incluir en la evaluación del balance entre riesgos y beneficios de la TRH del aumento de la calidad de vida y los síntomas climatéricos. Se puede especular en vista de la reevaluación de los efectos de la TRH en los estudios del WHI, que prescribiendo TRH a mujeres sintomáticas usando hormonas y rutas de administración más naturales pueden mejorar aun más los efectos.
• EMAS recomienda fuertemente evaluar individualmente los riesgos antes de la prescripción de TRH. Consejería acerca del estilo de vida se recomienda fuertemente, desde el ejercicio, perdida de peso y baja ingesta de alcohol que pueden disminuir el riesgo de cáncer de mama. Esto podría mejorar la tolerancia a la TRH cuando se da después de una evaluación clínica individualizada, los beneficios van a sobrepasar cualquier riesgo potencial respetando las contraindicaciones. Además se recomienda realizar un examen clínico anual de las mueres especialmente después de los 50 años de edad aun sin útero, estén o no bajo TRH puesto que aumenta el riesgo de cáncer y otras enfermedades. Al momento de la consulta es buen tiempo de monitorizar los riesgos cardiovasculares, calidad de vida, y la seguridad de la indicación de TRH. Esto puede ayudar a disminuir la incidencia de algunas enfermedades y ofrece la oportunidad para recomendaciones educativas y de estilo de vida, las cuales pueden contribuir a mejor prevención de enfermedades graves.
• Tibolona es un tratamiento efectivo para prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas pero aumenta el riesgo de ACV en mujeres mayores. Su uso se limita a las mismas contraindicaciones en mujeres con factores de riesgo cardiovascular similar a las otras TRH orales.

1. Un examen de la evidencia actualizada

1.1. TRH y enfermedad cardiovascular

La hipótesis que el uso de TRH estaba asociado con reducido riesgo de enfermedad cardiaca coronaria a largo plazo, los cuales estaban basados en el estudio de evidencia patofisiológica y epidemiológica, no fue confirmada por los resultados finales de los estudios randomizados y controlados del Women´s Health Initiative-WHI. Sin embargo, el debate ha continuado sobre si el uso de TRH en la primera década de menopausia puede estar asociada con un balance cardiovascular benéfico.

1.1.1. Nueva evidencia en el balance cardiovascular

Varias publicaciones están apoyando la teoría de “la ventana de oportunidad de la TRH para disminuir el riesgo de ECV”.
• En un subanálisis del WHI usando estrógenos solos vs. placebo (estudio de estrógenos solos del WHI), se mostró en 1.064 mujeres entre 50-59 años de edad, que la progresión de las placas coronarias calcificadas medidas como en promedio del puntaje de calcio de las arterias coronarias usando la tomografía fue menos severo en las mujeres que recibían terapia estrógenos vs. placebo4.
• Además, esta hipótesis es sostenida por otros subanálisis del WHI, mostrando que cuando la TRH se iniciaba cerca después de la menopausia, tendía a existir una disminución del riesgo de ECV, comparado con un aumento del riesgo cuando la TRH era administrada tarde después del inicio de la menopausia5. Puesto que en los dos estudios del WHI la edad de las mujeres era por encima de 60 años y también con menopausia de más de 10 años, un efecto benéfico de la TRH se puede haber perdido dentro del pequeño grupo de mujeres postmenopáusicas más jóvenes debido al bajo poder estadístico.

* The EMAS board members. Maturitas journal homepage: www.elsevier.com/locate/maturitas
• Este reanálisis consideró a 27.374 mujeres agregando los grupos de estrógenos solos (solo EEC) y el estudio combinado de estrógenos progestágenos (EEC + AMP). Los objetivos primarios fueron ECV y ACV y los otros objetivos fueron mortalidad e índice global, incluyendo efectos negativos (cáncer de mama, cáncer endometrial y tromboembolismo) y benéficos (fracturas osteoporóticas y cáncer colorectal). Los modelos usados fueron diferentes de las publicaciones previas en que la edad y el tiempo de menopausia fueron categorizados en lugar de variables tratadas como continuas. El resultado principal es que la mortalidad fue significativamente menor entre mujeres entre 50-59 años de edad RR, 0.70; IC 85% 0,51-0.96– usando TRH comparado con placebo y que el índice global no se aumento en la población de la misma edad: 0.96; IC 05%, 0.81-1.14.
• En población total, las muertes por Enfermedad Coronaria (CHD) no se alteró significativamente mezclando ambos estudios, RR 1.07-IC 95% 0.92-1.23, independiente del análisis del grupo de EEC, RR, 0.95- IC 95% 0.78-1.16- ni con EEC+AMP, RR, 1.23- IC 95%, 0.99-1.53.
• El aumento en el índice global y la ECV fue solo significantemente aumentada en mujeres por encima de los 70 años o quienes tenían 20 años de menopausia. El factor “años desde la menopausia” fue más sensible que la edad considerando los efectos de TRH sobre la ECV.
• Sin embargo se observó un aumento del riesgo de ACV, RR, 1.33, IC 95% 1.12- 1.56-, no importa si los datos se analizaban como datos mezclados o como grupos separados usando EEC o EEC+AMP.
• Esta publicación también reporta información interesante acerca de la diferencia en las características basales entre los dos estudios. Las mujeres que usaban EEC tenían un perfil cardiovascular más adverso que las mujeres bajo EEC+AMP. El uso previo de TRH fue mayor en el grupo de EEC que en el placebo, 61% de mujeres con ooforectomía bilateral, 41% en mujeres sin bilateral ooforectomía, que el estudio de EEC+AMP (26%). Estas diferencias sugiere fuertemente que la comparación de los resultados entre los dos estudios no es exacta debido a las características basales diferentes de los pacientes.
• Una nueva publicación de los estudios observacionales de las “enfermeras” reevalúo el uso de TRH en relación con el riesgo de ACV y el tiempo de inicio de la TRH, su demora desde la menopausia y la dosis de EEC usada6.
• Estos autores observaron un aumento significante y equivalente del riesgo de ACV cuando usan EEC o EEC+AMP, respectivamente en RR, 1.39; IC 95% 1.18- 1.83- y RR 1.2, IC 95%, 1.04-1.56-. No hubo diferencia en el riesgo si el tratamiento se iniciaba pronto desde la menopausia o más de 10 años después y de nuevo fue similar en usuarias de EEC o EEC+AMP. En las mujeres con menos de 55 años de edad y/o tomando TRH por menos de 5 años, no se observo aumento del riesgo. Sin embargo, la fracción atribuible de ACV fue aumentando con la edad debido al aumento de los riesgos basales con la edad: 0.9 casos por 10.000 personas-año ocurrió en mujeres de 50 años de edad, 1.5 en mujeres entre 50-54 años, 2.2 en mujeres de 55-59 años, 2.8 en mujeres entre 60-64 años y 7.2 en aquellas mujeres mayores de 64 años de edad. Considerando solo las usuarias, sin embargo, la fracción atribuible fue un poco más alta, es decir por un año de tratamiento un extra de 2.2 casos/ 10.000 personas año ocurrió en mujeres de 50-54 años de edad y 10.2 en mujeres por encima de 65 años de edad. Se observó una posible dosis efecto; no se observó aumento del riesgo en mujeres quienes usaron 0,3 mg de EEC, pero el número de usuarios fue limitado.

Comentario. Este reanálisis del WHI mezclando los datos de ambos estudios mostró beneficios en términos de mortalidad en mujeres con TRH entre los 50-59 años y no mostró aumento del índice global antes de los 70 años. Este aumento en el índice global de riesgo después de los 70 años es debido esencialmente al aumento de ECV y en menor grado a trombo embolismo.

Finalmente el estudio “Estrogen Replacement and Atherosclerosis” nos da evidencia que es consistente con la posibilidad de las hipótesis “la ventana de oportunidad”. Este es un estudio randomizado –Gompela et al/ Maturitas 61(2008) 227-232– relacionando 309 mujeres postmenopáusicas con ateroesclerosis coronaria establecida, promedio de edad, 65.8 ± 6 años, en quienes se midió el flujo mediado por vaso dilatación dependiente del endotelio (FMD) usando ultrasonido de dos dimensiones. Este estudio mostró que después de un promedio de 3.2 años de tratamiento con estrógenos sin oposición o estrógenos más progestinas vs. placebo, no se observó mejoría de la vasodilatación endotelial en mujeres más viejas con enfermedad cardiaca coronaria establecida, mientras los estrógenos mostraron aumento de FMD en mujeres jóvenes sanas en el pasado7.

Los efectos de la TRH en ACV, sin embargo, permanece constantemente elevado a través de los diferentes estudios en términos de riesgo relativo-RR. Sin embargo el riesgo absoluto permanece bajo en mujeres postmenopáusicas jóvenes. Estos datos sugieren que más bajas dosis de estrógenos podrían ofrecer una alternativa segura mejor que las dosis convencionales. Es también muy probable que el tratamiento modifique la coagulación en poco grado o la presión sanguínea puede disminuir.

1.1.2. Cáncer de ovario

Una reciente publicación del estudio observacional One Million Womens (MWS) reportó un aumento del riesgo de cáncer de ovario entre usuarias de TRH8. Durante el estudio, 2.273 cánceres de ovario incidentes y 1.591 muertes de cánceres malignos fueron recopilados.

Las usuarias corrientes fueron significantes y más propensas a desarrollarlo –RR, 1.20; IC 95%, 1-09-1.38–. El riesgo aumenta con la duración del uso de TRH, pero el uso pasado no se asocio con un aumento del riesgo. El riesgo también vario de acuerdo al tipo histológico del cáncer, incrementando significativamente para el tipo seroso –RR, 1.53; IC 95% 1.31-1.79–, pero no para los tumores mucinos, endometroide o de células claras –RR, 0.72; IC 95%, 0.52-1.00; RR, 1.05; IC 95% 0.77-1.43; RR 0.77; IC 95%, 0.48-1.23–. Después de 5 años, la incidencia estandarizada de cáncer de ovario en usuarias corriente y nunca usuarias de TRH fue 2,6; IC 95% 2.4-2.9 y 2.2; IC 95% 2.1-2.3 por 1000, y las tasas de mortalidad fueron de 1,6; IC 95% 1.4-1.8 y 1.3; IC 95% 1.2-1.4 por 1000. Esto podría contar para un caso adicional de cáncer de ovario en 12.500 mujeres por año una muerte adicional en 16.000 mujeres por año. La terapia de estrógenos solos y estrógenos-progestinas lleva niveles similares de riesgo a 1.34 y 1.14, respectivamente.

De forma similar los varios regímenes estudiados no mostraron diferencias. Este riesgo se incrementó en mujeres quienes habían tenido histerectomía, comparadas con mujeres con útero intacto –RR 1.47; IC 95%, 1.18-1.83- vs. 1.12; IC 95%, 1.00-1.25, p= 0.03–. Esta diferencia fue atribuida a una mayor duración del tratamiento en mujeres histerectomizadas que en la no histerectomizadas quienes usaron una combinación estrógenos progesterona (9.3 vs. 6.9 años) un meta-análisis de este estudio lo junto con 8 estudios más y dio un RR de 1,28; IC 95%, 1.20-1.36.

Comentario. El MWS es un estudio observacional, el cual estudio una cohorte de mujeres británicas que van a un tamizaje mamográfico. El uso de TRH fue reportado por las mujeres en un cuestionario al momento de la mamografía. No hubo examen clínico y el diagnóstico de cáncer se reportó a través del registro de cáncer después de un intervalo de tiempo. Por ejemplo el diagnóstico para cáncer de ovario se reportó después de un promedio de 2,4 años más tarde que el dato del reporte de uso de TRH. En este estudio, el riesgo de aumento cesa cuando cesa la terapia hormonal. Esto es sorprendente, puesto que si el tratamiento actúa como un promotor y aumenta la tumorogénesis, es factible que este efecto vaya a persistir por varios años después del cese del tratamiento, correspondiendo a la continuación de crecimiento del tumor que se ha iniciado.

En estudios observacionales es necesario intentar corregir para imbalances en posibles factores de confusión. En este reporte del MWS, los autores han tenido en cuenta factores tales como IMC, nivel socioeducativo, paridad, ingesta de alcohol y uso de AO en el artículo y correspondencia subsecuente10. Pero el potencial para sesgos sistémicos permanece, puesto que, es difícil ajustar para todos los factores de confusión confiado en un cuestionario como fuente principal de información clónica. Por lo tanto no se puede excluir que, en estudios observacionales, un aumento de riesgo observado es al menos parcialmente debido a un sesgo entre la población tratada y no tratada. En particular, la tasa de exámenes clínicos y referencias a proveedores de salud no se ha reportado una fuerte influencia en la tasa de carcinoma de ovario9. Esto podría explicar porque las mujeres sin útero, que son presumiblemente menos examinadas, puedan tener un aumento del riesgo. Alternativamente, estas mujeres se prescribieron más a menudo con estrógenos solos lo cual puede llevar a un moderado aumento del riesgo comparado con estrógenos progestágenos.

El estudio Nurses Health (de las enfermeras) también reporto un leve aumento del riesgo de cáncer de ovario en usuarias corrientes y en usuaria anteriores quienes usaros TRH por más de 5 años –RR, 1.41; IC 95% 1.07-1.86- y RR 1.52; IC 95%, 1.01-2.27– respectivamente10. El uso de estrógenos sin oposición se asoció con un aumento significante en el riesgo de cáncer ovario epitelial –p para tendencia <0.001–; RR, para 5 años incremento de uso: 1.25; IC 95% 1.12-1.38. Mientras el uso de EP, para incremento en 5 años de uso –RR, 1.04; IC 95% 0.8-1.32– no fue significantemente asociado con un aumento de riesgo de cáncer de ovario. Donde el riesgo aumentaba el tipo histológico involucrado fue cáncer ovárico endometriosico, posiblemente con una mayor sensibilidad a los estrógenos.

En general el papel de la hormonas en la fisiopatología del cáncer de ovario permanece oscura. Los efectos benéficos de los AO son usualmente atribuidos a la inhibición de ovulación pero los efectos de la hormona por ser antes y después de la menopausia permanece oscura11,12. Alternativamente, un papel diferencial de los estrógenos y Ep combinados puede ser explicado por el efecto de la progesterona sobre las células epiteliales ováricas y los cultivos de célula ováricas13. Ambos estudios observacionales sobre TRH reportan algún aumento en cáncer de ovario en mujeres que reciben TRH con estrógenos solos pero no aumento del riesgo con el uso de TRH combinada EP. El meta-análisis realizado al final de la publicación del MWS es fuertemente influenciado por el peso del MWS mismo y esto se refleja predominantemente sus resultados.

Finalmente la causalidad entre TRH y cáncer de ovario no ha sido firmemente demostrada por estas observaciones.

1.1.3. Cáncer de mama

• La disminución de la incidencia de cáncer de mama y TRH. La relación entre TRH y cáncer de mama ha sido estudiada en un grupo de estudios.
• Varias publicaciones han reportado por primera vez una disminución de la incidencia de cáncer de mama lo cual parece coincidir con la caída de los niveles de uso de TRH, por ejemplo en los USA después de la publicación del WHI en el 2002.
• Ravdin y col.14 reportaron un 6.7% de caída en la incidencia de cáncer de mama usando el Nacional Cancer´s Institute Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER). Estos registros abarcan el 13% de los cánceres de mama ocurridos en los USA. La disminución interesa a las mujeres de 50 años o más de edad. Entre 2001 y 2004, un 11.8% de disminución de la incidencia de cáncer de mama se observo en mujeres entre 50-69 años de edad.
La disminución afecta solo a tumores con RE positiva. Los autores establecen que la disminución es paralela con la disminución del uso de TRH.
• Otro reporte fue publicado usando la cohorte Kaiser Permanente15. Esto incluye 7.386 casos de cáncer de mama diagnosticados entre 1980 y 2006. Estos autores también observaron una disminución el diagnostico de cáncer de mama. Sin embargo, la disminución interesa a todos los grupos de edad (mujeres pre y postmenopáusicas) y la mayoría comenzando alrededor de 1998-1999. En las últimas series, un importante disminución del 10% se observó en caso RE negativos. Similarmente, Jemal y col. Usando los datos del SEER y Li y Daling usando los datos de 13 registros de cáncer que participaron en el SEER, reportaron una disminución (3-4%) en la incidencia de cáncer de mama que se podía detectar tan temprano como 199916,17. En el área de la bahía de San Francisco se registró una disminución del 3.6% por año –IC 95%, 1.6-5.6– en 1999-2004. Hubo una reducción adicional después del 2002. Estos autores sugirieron que ambos tamizajes y la reducción de uso de TRH, influenciaron la disminución de la incidencia de cáncer de mama observaba. Es notable que la incidencia de cáncer de mama permanece casi estable en los países europeos donde el tamizaje es estable desde hace varios años.

Comentario. Debemos ser cautos en sacar conclusiones y sugerir una relación causal entre la disminución de la incidencia de cáncer de mama y la reducción del uso de TRH.

Primero que todo, el número de casos de cáncer de mama en estos estudios referidos al número de casos diagnosticados a través de programas de tamizaje y seguimiento individualmente, que es una estimación de la incidencia pero no necesariamente la incidencia real.

Segundo, aun en la publicación de Raydin, la disminución de la incidencia de cáncer de mama comienza antes de la publicación del WHI. Además en algunas publicaciones, la disminución interesa a mujeres de más de 70 años. Esta última población no es la que usualmente usa TRH. Esto sugiere que hay una disminución en la incidencia de cáncer de mama debido a varios componentes: modificación en las políticas de tamizaje y adherencia en factores de riesgo de cáncer de mama.