El Ovario Poliquístico e Hiperinsulinismo

LEON SPEROFF*

Objetivos instruccionales

1. Revisar las relaciones hormonales asociadas con el ovario poliquístico.
2. Ser capaz de evaluar un paciente con ovarios poliquísticos, llegar a un diagnóstico correcto y aplicar un tratamiento.

Palabras clave: ovarios poliquísticos, hiperinsulinemia.

Instructional objectives:

1. Review the hormonal relation ships associated with polycystic ovaries.
2. Be able to evaluate a patient with polycystic ovaries arrive at the correct diagnosis and provide treatment.

Key words: polycystic ovarie, hiperinsulinemia.

El Ovario Poliquístico

La aceptación de este síndrome como una entidad clínica singular nos ha llevado a un enfoque mejor, y más rígido de este problema durante muchos años. Solo aquellas mujeres que tienen una historia de oligomenorreas, hirsutismo y obesidad, junto con la demostración de ovarios agrandados poliquísticos, se reconocen ahora ser característico de casos extremos. Es de más utilidad clínica evitar el uso de epónimos y aun el término de síndrome o enfermedad de ovarios poliquísticos. Es mejor considerar este problema como uno de cambio persistente con un espectro de etiologías y manifestaciones clínicas, que incluyen ahora resistencia a la insulina e hiperinsulinemia como también hiperandrogenismo. Claro está que se deben buscar y excluir diagnósticos como hiperplasia adrenal, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia y tumores productores de andrógenos. (Lea también: Síndrome de Ovario Poliquístico en Adolescentes)

La insistencia en un criterio endocrino o clínico de diagnóstico del síndrome de ovariopoliquístico resulta en la inclusión de una colección de pacientes que representan un segmento aislado de un amplio espectro clínico al cual esos pacientes realmente pertenecen. Esto se aplica especialmente al uso de ultrasonido para hacer el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (la presencia de un número aumentado de folículos ováricos, a menudo en un patrón de collar de perlas, y un aumento en el volumen ovárico, principalmente debido a un aumento del estroma). Del 8% al 25% de las mujeres normales se les puede demostrar hallazgos ultrasonográficos típicos de poliquistosis ovárica.1,4 Aun el 14% de mujeres en anticonceptivos orales se han encontrado con ese cuadro ecográfico.2 El ultrasonido como un arma diagnóstica de esta condición es innecesario, y nosotros estamos muy en desacuerdo con su uso para este propósito. Los estudios de resonancia magnética confirman la inutilidad de los hallazgos imagenológicos que se presumen ser diagnósticos de esta entidad.5

Se argumenta que las mujeres ovulatorias normales con ovarios poliquísticos al ultrasonido tienen de base anormalidades metabólicas.1,6 Sin embargo, la gran mayoría de mujeres ovulatorias con ovarios poliquísticos al ultrasonido son endocrinológicamente normales, y solamente ocasionalmente se encuentran niveles de andrógenos mínimamente elevados.7 No estoy convencido que tales cambios sutiles sean de importancia clínica. Aun si este argumento fuera correcto se presenta un desorden básico, pero si los ajustes homeostáticos permitieran el mantenimiento de mecanismos fisiológicos normales y no hubiera consecuencias clínicas, es difícil justificar la intervención médica.

Los andrógenos elevados contribuyen a los efectos morfológicos en el ovario, previniendo el desarrollo folicular normal e induciendo a la atresia prematura. Indudablemente, en otro aspecto del círculo vicioso, el aumento de andrógenos locales es el mayor obstáculo quemantiene el estado persistente de anovulación. Cuando la concentración de andrógenos ováricos es alta, ellos pueden convertirse a metabolitos 5α reducidos que inhiben la actividad de la aromatasa y la producción de estrógenos.8 Una reducción sostenida de los niveles de andrógenos después de una resección en cuña de ovario precede al retorno de los ciclos ovulatorios, indicando que el efecto de los andrógenos intraováricos es el factor principal en la prevención de la normalidad de los ciclos.1,12 Esto se confirma posteriormente por los resultados del tratamiento con flutamida, un antiandrógeno a nivel de receptor. En ocho mujeres jóvenes anovulatorias, las mujeres hirsutas con ovarios poliquísticos, el tratamiento con flutamida restaura la ovulación en todos los sujetos.13 Además la testosterona puede tener una acción inhibitoria directa sobre el hipotálamo y la pituitaria.14

Consideraciones genéticas

La familiar presencia de hiperandrogenemia, anovulación y ovarios poliquísticos sugieren algo genético de base. Al menos un grupo de pacientes con esta condición se ha descrito como un desorden hereditario, posiblemente por medio de una trasmisión dominante ligada al cromosoma X. Hay el doble de incidencia de hirsutismo y oligomenorrea con transmisión paterna pero con marcada variabilidad de expresión fenotípica.15 Por otro lado, estudios de familias grandes sugieren herencia en una forma autosómica dominante, con calvicie prematura como el fenotipo en los hombres.16,17 La fuerte relación entre hiperinsulinemia e hiperandrogenismo también sugiere que el efecto estimulante de la insulina en la producción de andrógenos por el ovario está influenciada por una predisposición o susceptibilidad genética.

Miembros de las familias de mujeres con anovulación, hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos tienen un aumento de la incidencia de hiperinsulinemia en mujeres y calvicie prematura en hombres.18 La búsqueda inicial de genes, que están asociados con susceptibilidad a anovulación y a poliquistosis ovárica han implicado un locus del gen de la insulina y el gen que codifica P450scc (CYP11a), pero no el gen que codifica P459c17α (CYP17).19-23 No parece que un solo gen esté involucrado en la patofisiología asociada al ovario poliquístico. Múltiples genes parecen estar involucrados, contribuyendo al desorden metabólico; por ejemplo, puede ser un aumento en citoquinas inflamatorias afectadas por cambios en los genes reguladores como, por ejemplo, una variación en un gen responsable del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF).24 Polimorfismos específicos en los genes que codifican proteínas relacionadas en las señales inducidas por el receptor de insulina han sido reportadas CXXX estar asociadas con anovulación y poliquistosis ovárica, y con diabetes mellitus tipo 2.25-27

Estos estudios implican un modo hereditario autosómico dominante, orientando al clínico a conserjería familiar de que el 50% de las madres y hermanas en una familia pueden manifestar este desorden. La expresión actual es menos (tal vez 20-40%) debido a modificaciones de factores genéticos y ambientales.28

Disregulación P450c17

Una hipótesis popular en 1990 explica este estado hiperandrogénico ovárico como una consecuencia de una disregulación enzimática específicamente de la P450c17, la actividad de la enzima responsable de la 17 hidroxilasa y la 17- 20 liasa.29 La hiperactividad anormal de esta enzima podría ser la causa de la esteroidogénesis alterada en ambos ovarios y las glándulas adrenales. Indudablemente la glándula adrenal está involucrada en este problema clínico. Niveles circulantes altos de DHEAS, un producto casi exclusivo de la suprarrenal, testifican la participación suprarrenal. Es difícil, si no imposible, saber si la actividad enzimática viene primero o es el resultado de la disfunción anovulatoria. Sin embargo, en 92 mujeres con hirsutismo, la respuesta esteroidogénica a la estimulación con ACTH no fue consistente con un desorden inherente a P450c17.30

Al medir la respuesta ovárica y suprarrenal no se puede delinear una característica clara del desorden de P450c17.31 El tamizaje genético de mujeres anovulatorias con ovarios poliquísticos no ha detectado variaciones secuenciales en las regiones promotoras o codificantes del gen de P450c17.32 Para nosotros es mejor, y un concepto clínicamente manejable, considerar los cambios enzimáticos secundarios a un estado disfuncional.

Resistencia a la Insulina, hiperinsulinemia e hiperandrogenismo

Resistencia a la insulina se define como una respuesta reducida de glucosa a una cantidad dada de insulina. Resistencia a insulina estimulada por una carga de glucosa es un fenómeno relativamente común, algunas veces referido como síndrome X, pero ahora denominado síndrome metabólico.33 Además de la resistencia a la insulina y obesidad, el síndrome metabólico incluye tres o más de las siguientes características clínicas:34

• Hipertensión 130/85 o mayor
• Triglicéridos 150 mg/dl o mayor
• HDL-C menor de 50 mg/dl
• Obesidad abdominal-mayor de 35 pulgadas
• (88 cm) de circunferencia abdominal
• Glucosa en ayunas 110 mg/dl o mayor

La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependientes tienen resistencia periférica a la insulina, pero no todas las mujeres que son insulina-resistentes son hiperandrogénicas. El estado de hiperinsulinemia crónica representa una respuesta compensatoria al tejido blanco problema. Esta interrelación incluye cambios en las concentraciones de ácidos grasos libres. Si los niveles de insulina necesarios para suprimir los niveles de ácidos grasos libres no se pueden alcanzar, entonces el aumento en los ácidos grasos libres lleva a un aumento de la producción hepática de glucógeno e hiperglicemia.

Hay varios mecanismos del estado de resistencia a la insulina del tejido periférico, disminución de la depuración hepática o aumento de la sensibilidad pancreática.35 La técnica del clamp-hipoglicémico establece un estado constante de hiperinsulinemia con niveles normales de glucosa al punto que la tasa de infusión de glucosa iguala a la de utilización de glucosa. Agregando insulina se va a medir la tasa de captación de glucosa (más insulina requerida, mayor la resistencia periférica, también referida como una medida de la sensibilidad de insulina).

Estudios con esta técnica indican que muchas mujeres hiperandrogénicas con hiperinsulinemia tienen resistencia periférica a la insulina y además, una reducción en la tasa de depuración de insulina debido a la disminución de la extracción de insulina hepática.35,36

La hiperinsulinemia lleva a hipertensión y a un aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria; existe una relación directa entre los niveles plasmáticos de insulina y la presión sanguínea.37 La resistencia a la insulina es además asociada con aumento de los triglicéridos y disminución de los niveles de HDL-C, una potente mala combinación que promueve la enfermedad cardiaca coronaria, ECC.38 Aunque los efectos adversos de los lípidos están presentes en las mujeres anovulatorias con ovarios poliquísticos, la hipertensión no se encuentra en estas mujeres hasta tarde en la vida, y no en sus años reproductivos.39-41

Hay evidencia experimental que indica que en mujeres con ovarios poliquísticos, la resistencia periférica a la insulina es debida a defectos más allá de la activación del receptor kinasa, específicamente llevando a una reducción de la autofosforilación del receptor de insulina.42,43 La fosforilación de los residuos de serina y treonina en el receptor de insulina reduce la trasmisión de la señal, y una fosforilación excesiva de serina (por un mecanismo extrínseco del receptor de insulina) ha sido demostrado como un posible defecto post receptor en estos pacientes, cambiando la transmisión de la señal.43 Se ha sugerido que la fosforilación de la serina de la cadena beta del receptor de insulina y al mismo tiempo de la enzima P450c17 adrenal y ovárica (el origen o causa de la fosforilación de serina es incierto, pero presumiblemente podría tener una base genética) podría explicar la hiperinsulinemia y hiperandrogenismo (la fosforilación de serina aumenta y la desfosforilación disminuye la actividad de la liasa17,20 y la producción de andrógenos).44 Diciéndolo simplemente, la fosforilación de serina en lugar de tirosina es un mecanismo de bloqueo de transporte de glucosa, pero un mecanismo iniciador de la actividad de la enzima P450c17.

Hay una impresionante correlación entre el grado de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo.45-47 A altas concentraciones la insulina se une a los receptores de IGF tipo I (que son similares en estructura a los receptores de insulina; y ambos receptores de IGF e insulina trasmiten sus señales iniciando la autofosforilación de los residuos de tirosina). Así, cuando los receptores de insulina están bloqueados o deficientes en número, no se espera que la insulina pueda unirse a los receptores de IGF tipo I.48 En vista de las acciones conocidas de IGF-I en aumentar los andrógenos tecales a la acción de la LH, la activación de receptores IGF-I por la insulina, lleva a un aumento de la producción de andrógenos en las células de la teca.49

Debe anotarse que la evidencia indica que la insulina similar al factor de crecimiento en el folículo ovárico humano es IGF-II en las células de la granulosa y la teca.50 Los estudios indicando la actividad de la IGF-I con tejido ovárico humano pueden ser explicados por el hecho de que las actividades de IGF-I e IGF-II pueden ser mediadas por el receptor IGF tipo I, el cual es estructuralmente similar al receptor de insulina.

Debido a que no siempre el aumento de insulina es extremo, se ha propuesto que la insulina activa un sistema de señalización separado del de trasporte de glucosa, específicamente, la insulina que opera vía inositol fosfoglicano para estimular la esteroidogénesis. 51 Esta vía podría operar por medio de la unión de la insulina con su propio receptor, no el receptor de IGF, una vía determinada por estudios in vitro de células de la teca y la granulosa.52-54

Independientemente cualquier efecto de esteroides sexuales, la insulina aumentada va a inhibir la síntesis hepática de globulina trasportadora de hormonas sexuales.55 Estudios in vitro indican que insulina e IGF-I inhiben directamente la secreción de SHBG por células de hepatomas.56,57 Se sabe ahora ser el mecanismo de la relación inversa entre el peso corporal y los niveles circulantes de SHBG. Debido a que la SHBG es regulada por la insulina, la disminución de los niveles de SHBG en mujeres representa un factor de riesgo independiente para diabetes no insulina-dependiente, sin importar el peso corporal y la distribución de grasa.58 Por supuesto, una disminución de la SHBG permite que más andrógenos y estrógenos sean biodisponibles.

¿Puede el hiperandrogenismo ser tratado con drogas para la diabetes?

La metformina, una biguanida que mejora la sensibilidad de la insulina. El efecto primario es una disminución significante en gluconeogénesis, disminuyendo así la producción hepática de glucosa, pero la metformina también aumenta la sensibilidad de los órganos blancos a la insulina. El tratamiento con metformina (500 mg dos veces al día) reduce la hiperinsulinemia y los niveles basales y estimulados de LH, concentraciones de testosterona libre, niveles de PAI-1 y endotelio-1 en mujeres con ovario poliquístico y sobrepeso.59-62 Un número significante de estas mujeres anovulatorias ovulan y alcanzan embarazo. 61,63,64 En un grupo de mujeres obesas con ovarios poliquísticos, 90% de las mujeres tratadas con metformina y 50 mg de clomifeno ovularon, comparadas con 8% en el grupo de mujeres tratadas con placebo y clomifeno.65 La mayoría de los estudios clínicos randomizados han indicado que el tratamiento con metformina aumenta las tasas de ovulación, especialmente en mujeres resistentes al clomifeno,66-68 aunque esta no es una experiencia uniforme.

La explicación para la diferencia en los resultados no esta claro pero la etnicidad y la selección de los pacientes son posibles explicaciones.

El efecto de la metformina ha sido controversial, con sugerencias que la respuesta ovulatoria es el resultado de la pérdida de peso que a menudo acompaña su uso. En un estudio diseñado para controlar el efecto del peso corporal, la administración de metformina no tuvo efecto en la resistencia a la insulina en mujeres con sobrepeso extremo y con ovarios poliquísticos.69 En otro estudio bien diseñado, la metformina, de nuevo, no tuvo efecto en la resistencia a la insulina cuando el peso mantiene inalterado, y en este estudio los pesos basales y la hiperinsulinemia estaban modestamente incrementados.70 En mujeres delgadas anovulatorias con hieperinsulinemia, el tratamiento con metformina reduce la hiperandrogenemia aunque no hubo cambios en el peso corporal; sin embargo, una disminución en la relación cintura cadera acompaña una reducción de la hiperinsulinemia.71,72 Esto indica que tanto las obesas como las no obesas con hiperinsulinemia responden al tratamiento con metformina. Las razones para las diferencias entre los estudios no son aparentes. La respuesta es rápida; cualquier pérdida de peso es muy modesta, indicando que el efecto saludable es la reducción de la hiperinsulinemia.

Las mujeres con hiperinsulinemia durante el embarazo tienen más riesgo de pérdidas tempranas y diabetes gestacional.73,74 El riesgo de pérdidas tempranas en estas mujeres está relacionado con aumento de los niveles de PAI-1 que acompaña la hiperinsulinemia, sugiriendola posibilidad de trombosis placentaria que induce a la pérdida. El tratamiento con metformina mantenido a través del embarazo ha sido reportado con menos tasas de pérdidas y una profunda reducción en diabetes gestacional.75-77

Las sulfonilureas no se han recomendado en el embrazo por su potencial de producir hipoglicemia en el feto y la posibilidad de teratogenicidad. El gliburide, sin embargo, pasa la placenta en cantidades insignificantes y ha sido demostrado en un estudio clínico que el tratamiento con gliburide durante el embarazo es comparable con la insulina.78

La metformina ha sido usada durante el embarazo por décadas en Suráfrica sin evidencia de teratogenicidad ni hipoglicemia neonatal.79,80

La tiazolidindiona aumenta marcadamente la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina, mejorando la utilización periférica de glucosa. La toglitazona reduce la hiperinsulinemia, y produce mejoría en las anormalidades metabólicas (disminuye los andrógenos, aumenta la SHBG, disminuye el PAI-1)

consistente con la mejoría de la capacidad fibrinolítica y disminución de LH y restablece la ovulación.81-83 Sin embargo, la troglitazone fue retirada del mercado por su toxicidad hepática. La tioglitazona y rosiglitazona han sido reportadas estar libres de toxicidad hepática; sin embargo, se recomienda monitorizar la función hepática cada dos meses, un requerimiento que ha limitado el uso de estos agentes para el propósito de tratar mujeres anovulatorias e infértiles. Sin embargo, hay estudios clínicos que indican que rosiglitazone, 4 mg dos veces al día, es similar a la metformina en la inducción de ovulación y mejora la resistencia a la insulina.84,85 Dchiro- inositol es un componente de un mediador de la acción de la insulina en los tejidos blanco. La administración de D-chiro-inositol aumenta la sensibilidad a la insulina, y en un pequeño estudio, el tratamiento oral aumenta la tasa de ovulación en mujeres anovulatorias y con ovario poliquístico y mejoró los parámetros metabólicos en una forma similar a la metformina.86 Esta droga no está disponible comercialmente.

Hay pocas dudas de que estas drogas pueden producir mejorías significantes y benéficas de esta condición, con la meta importante a largo plazo de reducir el riesgo de consecuencia adversa para la salud. Por esta razón creo que los clínicos tienen la obligación de revisar con los pacientes las ventajas y desventajas del tratamiento con esta droga. ¿Es su uso a largo plazo como preventivo de salud costo efectivo y compatible con una buena confianza en la droga? La pérdida de peso es ciertamente la opción menos costosa. Sin embargo, nuestra experiencia sugiere que el éxito a largo plazo con la pérdida de peso y el compromiso con el tratamiento a largo plazo con la droga son desilusionantes.

* Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health & Science, University Portland, Oregon.
Traducido del inglés: Gustago Gómez Tabares.