Efecto de Dieta Rica en Grasas, Discusión

La obesidad es una entidad que se encuentra en aumento en los países desarrollados y actualmente también aparece en los países en vía de desarrollo. La mujer está protegida de los efectos metabólicos hasta que llega a la edad de la menopausia. Posteriormente alcanza al hombre en los efectos coronarios sobre los 60 años, acusa un aumento de peso, de la relación cintura cadera y por lo tanto del perímetro abdominal por modificaciones en el tejido graso y en un 25% a 30% el síndrome metabólico (hipertensión, resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes).18

Se postula que algunas sustancias antioxidantes como la vitamina C, los hipolipemiantes como la atorvastatina, los estrógenos, preservan los daños a nivel endotelial, cardiovascular y en la placa ateromatosa. En nuestro medio son escasos los estudios sobre el tema y en la literatura se describe el efecto que tendría la dieta hiperlipemiante sobre el tejido adiposo (grasa saturada e insaturada) sobre los lípidos16-19 (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos) y algunos marcadores de su función como PCR, leptina, adiponectina y F de necrosis tumoral.20

El tamaño de los adipocitos depende del balance lipogénesis-lipólisis y donde las hormonas esteroideas juegan un papel en este equilibrio. Los glucocorticoides producen una redistribución de la grasa por incremento selectivo en la actividad de la lipoproteinlipasa (mediada por insulina) y una disminución de la respuesta lipolítica a los estímulos. Su efecto es mayor por un número mayor de receptores a nivel de la grasa intrabdominal que en el tejido subcutáneo. Los progestágenos tienen un efecto parecido a los glucocorticoides y se sabe que compiten con este receptor. Los estrógenos con acción definida en la región glútea femoral se encuentran adipocitos de mayor tamaño en mujeres adolescentes y cambios notorios después de la menopausia. La testosterona21 estimula la lipólisis y una disminución de esta como de la lipoproteinlipasa explica el aumento de grasa intra-abdominal al aumentar la edad en los hombres.

En mujeres obesas la tasa de producción de estrona (E1) y estradiol (E2) está elevada. En la menopausia la mayor parte de la E1 procede de la aromatización periférica de la androstendiona (A4) y como el tejido adiposo puede aromatizar A4 a testosterona (15-beta- hidroxiesteroide – oxidoreductasa) y E1 a E2. Por otra parte el efecto de la 5-@-reductasa transformaría la A4 y T en dihidrotestosterona. Recordemos cómo el ovario en la posmenopausia eleva los niveles de andrógenos22 a la actividad de las aromatasas mediadas por un complejo enzimático perteneciente a la familia de los citocromos P-450, es estimulada por el AMPc y sus análogos o aquellas hormonas que lo activan como la ACTH, glucocorticoides, catecolaminas. Las inhiben los diferentes factores de crecimiento como el de los fibroblastos, crecimiento epidérmico o plaquetario. En mujeres obesas también se ha encontrado una elevación en la aromatización de A4a E1 como de T a E2.23 Por otra parte, la forma libre de estos esteroides está elevada ante una disminución de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).

Normalmente el cuerpo humano debe tomar su energía de tres fuentes principales como son las proteínas, hidratos de carbono y las grasas, los cuales deben generar aproximadamente un 55% de calorías diarias dependiente de los H de carbono, 10%-15% de las proteínas y menos del 30% de las grasas. Inicialmente el hombre era herbívoro y tomaba la energía de los frutos secos y plantas. Con la caza de animales se inicia un acomodamiento de su vía intestinal para dar paso a las proteínas y las grasas. La vida moderna exagera este tipo de alimentos con aumento de los hidratos de carbono y grasas, y con el sedentarismo se inicia la carrera hacia la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.24 A diferencia, los animales herbívoros, que han mantenido su dieta en el tiempo, su metabolismo no ha sufrido cambio y como modelo se ha podido demostrar que cuando se les administra grasa en la dieta se alteran sus procesos metabólicos con aumento de arteriosclerosis a nivel de sus vasos.

Es bien conocido que una dieta rica en grasas e hidratos de carbono promueve un aumento de peso tanto en humanos24 como en animales de experimentación.25 Se plantea que la administración de una dieta rica en colesterol promueve un aumento del peso de los animales a expensas del tejido graso y este puede ser mayor en la medida en que se prolongue en el tiempo.26

El presente estudio muestra cómo una dieta normal, balanceada, frente a una dieta rica en grasa (1%) produce un aumento progresivo de peso mayor a los tres y seis meses. Este efecto ha sido descrito en humanos, en quienes se presenta un aumento de peso mayor después de la menopausia o de una ovariectomía.27 Las conejas controles muestran un aumento discretamente mayor que los C + D sin ser significativo intragrupo. El aumento al final de los tres meses en el total de peso ganado sí muestra una diferencia significativa. Las conejas ovariectomizadas ganan menos peso al compararlas con el grupo A a los tres meses pero el aumento de peso es mayor 61% en las conejas C + D a los seis meses del estudio. Estudios de este mismo corte se han realizado a las cuatro semanas y no tenemos reporte de un seguimiento a los seis meses.15-28

La gluconeogénesis es el mecanismo por medio del cual otras sustancias diferentes de los carbohidratos se pueden convertir a glucosa o a glicógeno. Los sustratos principales son los aminoácidos glucogénicos, lactato, glicerol y en los rumiantes el propionato. Su metabolismo se lleva a cabo principalmente en el hígado y el riñón. En los conejos este mecanismo es muy sensible y se han podido estudiar sus efectos nivel embrionario y como un modelo para la diabetes experimental29. Se sabe que la lipoprotein-lipasa se encuentra asociada a dislipidemia, arteriosclerosis y resistencia a la insulina. Su aumento o disminución tendría efecto sobre la glucosa y la resistencia a la insulina30.

En el presente estudio la glicemia en general presenta una disminución progresiva de sus niveles en los cuatro grupos. En el grupo control muestra una disminución progresiva de la glucosa mayor en los controles que en el C + D y al final se igualan en cifras de disminución (-64%) con una p > 0.001. En el grupo B de las ovariectomizadas la disminución de la glucosa es mucho más severa tanto en los controles como en los C + D al compararlas con el grupo A (controles) y al final la disminución es de -64.67% sin signos de recuperación. Esta disminución progresiva explica en parte la muerte que tuvimos en la coneja número 9 que fallece después de los tres meses.

Metabólicamente la dieta rica en grasa está regulada por la insulina, el glucagon y la somatostatina. Esta elevación de los niveles de insulina nos llevará a una disminución de los niveles de glucosa y por este mecanismo se podría explicar la disminución de glucosa en los grupos de conejas con dieta rica en grasa y en las ovariectomizadas. Sin embargo, para este grupo se esperaría que la glicemia no cambie y no tenemos una explicación para este hallazgo.

En un estudio cubano31 induce diabetes en conejos como modelo experimental, encontrando que la disminución de la glucosa con alloxan es progresiva con una mortalidad del 4% en la primera semana que explica parte de nuestros hallazgos.

Existe una hipótesis interesante donde Kitajima y colaboradores.30 postulan que el incremento de la lipoproteinlipasa (LPL) mejora la resistencia a la insulina y reduce la acumulación de tejido adiposo en conejos transgénicos, indicando que su elevación podría tener efectos benéficos en la resistencia a la insulina y obesidad. En nuestro caso es posible que la LPL se encuentre comprometida en la resistencia de la insulina por el exceso de grasa y explique la disminución progresiva en las conejas ovariectomizadas.

Las grasas absorbidas durante la alimentación y los lípidos sintetizados por el hígado y el tejido adiposo deben ser transportados a los diferentes tejidos para su utilización y almacenamiento. En la biosíntesis de los lípidos intervienen cuatro vías de las cuales se forman los ácidos grasos (AG), triglicéridos (TG), colesterol (CT) y sus ésteres y esfingolípidos. El transporte de los lípidos se hace por vía sanguínea unidos a proteínas llamadas lipoproteínas. Esas lipoproteínas están compuestas de TG y ésteres de colesterol rodeadas de fosfolípidos. Esas lipoproteínas se clasifican de acuerdo a su tamaño y densidad en el siguiente orden: quilomicrones (800-5000 ángstrom), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) 300-800 A, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) 250-350 A, lipoproteínas de baja densidad (LDL) 180-280 A, lipoproteínas de alta densidad (HDL) que incluyen las HDL2 (90 a 120 A) y HDL3 (50 a 90 A).32

En el presente estudio los niveles de colesterol grupo A las conejos control vs C + D presentan una disminución a los tres meses (-28% y -37%) con un aumento de sus niveles por encima de los iniciales (71% y 80%) a los seis meses con diferencias significativas P < 0.008. En el Grupo B de las ovariectomizadas el colesterol total disminuye a los tres meses en los controles (-30%) y esta disminución es mayor en la ovariectomizadas con dieta (42%). A los seis meses se evidencia una tendencia a la recuperación sin llegar a los valores iniciales.

Algunos estudios reportan aumento de niveles de colesterol después de la ovariectomía explicable en parte por el aumento de tejido graso y de hecho la ingesta de grasa debe aumentar los niveles de los lípidos.28, 33. Llama la atención de los niveles en los dos grupos A y B con una recuperación por encima de sus niveles iniciales en el grupo A, pero con una respuesta menor en el grupo de las ovariectomizadas que no evidencia un daño metabólico de respuestas que puede estar en el hígado, tejido muscular o adiposo.

Las HDL pueden ser secretadas en el hígado. Los componentes de las HDL son derivados de la monocapa superficial de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y de las membranas celulares de los tejidos periféricos.

Las partículas de HDL más pequeñas contienen apolipoproteínas, colesterol libre y fosfolípidos. Una de las acciones importantes es que las HDL se comportan como unas moléculas protectoras contra la arteriosclerosis14. El colesterol de los tejidos periféricos es liberado mediante transferencia al plasma donde se une con las lipoproteínas plasmáticas. La transferencia de colesterol libre desde las células a las HDL sería la etapa que inicia la disminución del colesterol de la superficie endotelial. El colesterol no se puede metabolizar en los tejidos periféricos sino que debe ser transportado al hígado para su eliminación.

Una de sus principales acciones sería la de proteger en forma directa contra la ateroesclerosis, sugiriéndose que inhibe la proliferación de las células musculares lisas e impidiendo que los macrófagos capten las LDL oxidadas. Por otra parte, las altas concentraciones de HDL2 pueden revelar una metabolización eficiente de las lipoproteínas ricas en triglicéridos que no permiten que las CETP (proteínas transferidoras de ésteres de colesterol) trasfieran los ésteres de colesterol a las lipoproteínas aterogénicas ni los triglicéridos a las HDL para su hidrólisis.34

El grupo A de los controles frente a los C + D presentan una disminución en el primer trimestre (-28% vs. 35%), mayor en las C + D, con una recuperación mayor a los seis meses en los controles (109%) frente a los C + D (32.4%) con una p < 0.030, por encima de valores iniciales en un comportamiento similar al colesterol total. El grupo B de las conejas ovariectomizadas presenta una disminución progresiva a los tres meses más severa en la O + D (-20% vs -28%) y a los seis meses los controles permanecen casi al mismo nivel de los tres meses y los O + D presentan un balance negativo (-5%) con una p < 0.021 que está de acuerdo con los hallazgos clínicos donde el aumento de peso, la dieta rica en grasas así como la disminución de los estrógenos producen una disminución de las HDL.

Las partículas IDL formadas de las VLDL pueden ser captadas por el hígado o convertidas en LDL por acción de la lipasa hepática. Una vez convertidas las IDL en HDL la Apo E (se encuentra adherida) es transferida a otras lipoproteínas y la APO B-100 queda como única proteína importante de las HDL. Las LDL entregan el colesterol a las células de tejidoperiférico para que sinteticen sus membranas celulares y hormonas esteroideas. Normalmente las LDL transportan alrededor del 70% del colesterol plasmático. Los receptores para la LDL se encuentran en casi todas las células del organismo incluidos los hepatocitos que utilizan gran parte del colesterol LDL para formar ácidos biliares. Estos receptores son muy abundantes y activos al inicio de la vida pero disminuyen con los años. Cuando no hay suficiente cantidad de colesterol existe un aumento de receptores para la LDL en la membrana celular. Este mecanismo explica que un daño en el receptor como sucede en la hipercolesterolemia familiar homocigota así como una dieta rica en grasas saturadas y colesterol puede provocar la supresión crónica de la actividad de los receptores LDL.

Normalmente el exceso de las LDL que no son eliminadas por los receptores LDL, lo hacen por vía del sistema retículo-endotelial por células depuradoras o “células barredoras”. Existe otro mecanismo en estos receptores que se llaman “receptores de acetil LDL” que reconocen solo las partículas LDL químicamente modificadas por acetilación u oxidación. Este acúmulo de células LDL oxidadas determina la aparición de células espumosas a partir de los macrófagos cargados de lípidos. Estas células ejercen un efecto quimiotáctico sobre los monocitos circulantes, son citotóxicas e inician una respuesta inflamatoria. Este es el inicio de la placa arteriosclerótica que clínicamente llega a la trombosis y el infarto del miocardio.35 Las partículas IDL formadas de las VLDL pueden ser captadas por el hígado o convertidas en LDL por acción de la lipasa hepática.

En el grupo A control frente a dieta hay una disminución a los tres meses en los C de -37% y C + D – 40% con una recuperación de seis meses de 35.48% frente a 350% en los C + D sin diferencias significativas intragrupo ni al final de los seis meses. Las LDL en el grupo de las ovariectomizadas presentan una disminución similar a los controles a los tres meses y una recuperación a los seis meses por encima de los niveles iniciales con o sin diferencias significativas.

Existe una estrecha relación entre las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las HDL sobre los efectos a nivel cardiovascular. Se ha asociado el aumento de niveles plasmáticos como un factor predictivo en enfermedad cardiaca en estudios prospectivos univariados pero esta asociación se pierde cuando se hacen análisis de variables múltiples, en particular cuando se tiene en cuenta los valores de HDL. Esta dificultad deriva de la heterogeneidad de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Uno de los efectos secundarios está relacionado con los mecanismos de la coagulación y la fibrinólisis.19

En el grupo A los TG presentan una disminución a los tres meses mayor en el grupo C + D, con una recuperación por encima de los niveles iniciales Al final de los seis meses. En el grupo B existe un aumento progresivo de los niveles de TG en las conejas 0 control del 31%, mientras que en la O + D existe una disminución en sus niveles a los tres meses con aumento similar a los controles al final de los seis meses sin diferencias significativas intragrupo y con dieta.

El estradiol es una hormona producida por el ovario y en menor cantidad procede de la suprarrenal. Es conocido que los esteroides sexuales modulan el tejido adiposo por diferentes mecanismos: uno por vía de estimulación de moléculas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), interleuquinas (IL1- IL-6, IL8, IL10), homeostasis energética (adiponectina, leptina, resitina), relacionadas con los lípidos (lipoprotein-lipasa, apo E, glicerol)30. Por otro lado, las hormonas esteroidas sobre receptores alfa o beta estimulan la distribución grasa del cuerpo con diferencias de género. Para este efecto existen diferentes enzimas como la 17 hidroxilasa y las aromatasas que aumentan la síntesis de estrógenos en el tejido adiposo. Al disminuir los estrógenos se aprecia a nivel experimental y mujeres posmenopáusicas un aumento del tejido graso y, por lo tanto, un aumento moderado de peso.31

El estradiol como marcador endocrino aumenta en ambos grupos y casi en forma proporcional al peso, diferenciándose que en las conejas con dieta rica en grasa sus niveles son mayores con diferencias significativas, que están de acuerdo con otros estudios donde demuestran el efecto protector de los estrógenos sobre la placa de ateroma.36,37

De acuerdo con estos resultados y después de una revisión parcial de la literatura, podemos concluir que estamos ante un buen modelo para el estudio de la arteriosclerosis. Que la dieta rica en grasas al 1% ejerce severas repercusiones en el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y de la placa ateromatosa. Que la ovariectomía produce efectos más severos a nivel vascular y hepático y que este será el comienzo de futuras investigaciones sobre el tema.

Agradecimientos

A las Directivas de la Universidad y a la Vicerrectoría de Investigaciones por el apoyo recibido para la realización de este proyecto. A todos nuestros colaboradores que desinteresadamente nos ayudaron en la consecución de los conejos, su control pre y postoperatorio. A la Clínica Veterinaria que nos prestó sus instalaciones para la realización de parte quirúrgica. Al personal de la Clínica, Bioterio, Médicos veterinarios, Cirujanos, Anestesiólogo, Ecografista, Patólogos y Estadística de la UDCA que hicieron posible concluir exitosamente esta investigación.

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