Seguridad y Eficacia de Tibolona en Pacientes con Cáncer de Mama

PETER KENEMANS, NIGEL J BUNDRED, JEAN-MICHEL FOIDART,
ERNST KUBISTA, BO VON SCHOULTZ, PIERO SISMONDI,
RENA VASSILOPOULOU-SELLIN, CHENG HAR YIP, JAN EGBERTS,
MIRJAM MOL-ARTS, ROEL MULDER, STEVE VAN OS, MATTHIAS W BECKMANN

Resumen

Introducción. Los síntomas vasomotores y la pérdida ósea son complicaciones frecuentemente inducidas por el tratamiento coadyuvante para el cáncer de mama. La tibolona previene ambos efectos secundarios, pero su efecto en la recurrencia del cáncer es desconocido. La meta de este estudio fue demostrar no inferioridad de la tibolona respecto a placebo en cuanto al riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama y síntomas climatéricos.

Métodos. Entre julio 11 de 2002 y diciembre 20 de 2004, mujeres tratadas quirúrgicamente por un diagnóstico de cáncer de mama confirmado por histología (T1-3N0M0) con síntomas vasomotores fueron asignadas de manera aleatoria a recibir tibolona 2.5 mg diarios o placebo en 245 centros en 31 países. La aleatorización se llevó a cabo utilizando un sistema central interactivo de respuesta de voz, estratificado por centro, con un tamaño de bloque de cuatro. El desenlace primario fue la recurrencia de cáncer de mama, incluyendo el cáncer contralateral y se analizó por intención de tratar (ITT) y por poblaciones por protocolo; el margen para no inferioridad fue fijado en una razón de riesgo de 1.278. Este estudio es registrado con el número NCT00408863 de ClinicalTrials.gov.

Hallazgos. De las 3.148 mujeres aleatorizadas, 3098 fueron incluidas en el análisis de ITT (1556 en el grupo de tibolona y 1542 en el grupo placebo).

La edad promedio al momento de la aleatorización fue 52.7 años (DS 7.3) y el tiempo promedio desde la cirugía fue 2.1 años (DS 1.3). 1792 de 3098 (58%) tenían ganglios positivos y 2185 de 3098 (71%) eran positivas para receptores de estrógenos. Al ingresar al estudio, 2068 de 3098 (67%) mujeres usaban tamoxifeno y 202 de 3098 (6.5%) utilizaban inhibidores de aromatasa. El número promedio diario de oleadas de calor fue 6.4 (DS 5.1). Luego de un seguimiento mediano de 3.1 años (rango 0.01 a 4.99), 237 de 1556 (15.2%) mujeres con tibolona tuvieron recurrencia del cáncer, comparadas con 165 de 1542 (10.7%) con placebo (HR 1.40, IC 95%, 1.14-1.70; p = 0.001). Los resultados en la población por protocolo fueron similares (209 de 1254 [16.7%] mujeres en el grupo de tibolona tuvieron una recurrencia respecto a 138 de 1212 [11.4%] mujeres en el grupo placebo; HR 1.44 [IC 95% 1.16-1.79]; p = 0.0009). La tibolona no fue diferente del placebo con respecto a otros desenlaces de seguridad tales como mortalidad (72 vs. 63 pacientes, respectivamente), eventos cardiovasculares (14 vs. 10, respectivamente) o cánceres ginecológicos (10 vs. 10, respectivamente). Los síntomas vasomotores y la densidad mineral ósea mejoraron significativamente con tibolona comparada con placebo.

Interpretación. La tibolona incrementa el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de seno, mientras alivia los síntomas vasomotores y previene la pérdida ósea.

Patrocinio. Schering-Plough (previamente NV Organon, Oss, Países Bajos).

Abstract

Background. Vasomotor symptoms and bone loss are complications frequently induced
by adjuvant treatment for breast cancer. Tibolone prevents both side effects, but its effect on cancer recurrence is unknown. The aim of this study was to show non-inferiority of tibolone to placebo regarding risk of recurrence in breast-cancer patients with climacteric complaints.

Methods. Between July 11, 2002, and Dec 20, 2004, women surgically treated for a histologically confirmed breast cancer (T1–3N0–2M0) with vasomotor symptoms were randomly assigned to either tibolone 2.5 mg daily or placebo at 245 centres in 31 countries. Randomisation was done by use of a centralised interactive voice response system, stratified by centre, with a block size of four. The primary endpoint was breast-cancer recurrence, including contralateral breast cancer, and was analysed in the intention-to-treat (ITT) and perprotocol populations; the margin for non-inferiority was set as a hazard ratio of 1.278. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00408863.

Findings. Of the 3148 women randomised, 3098 were included in the ITT analysis (1556 in the tibolone group and 1542 in the placebo group). Mean age at randomisation was 52.7 years (SD 7.3) and mean time since surgery was 2.1 years (SD 1.3). 1792 of 3098 (58%) women were node positive and 2185 of 3098 (71%) were oestrogen-receptor positive. At study entry, 2068 of 3098 (67%) women used tamoxifen and 202 of 3098 (6.5%) women used aromatase inhibitors. The mean daily number of hot flushes was 6.4 (SD 5.1). After a median follow-up of 3.1 years (range 0.01-4.99), 237 of 1556 (15.2%) women on tibolone had a cancer recurrence, compared with 165 of 1542 (10.7%) on placebo (HR 1.40 [95% CI 1.14-1.70]; p = 0.001). Results in the per-protocol population were similar (209 of 1254 [16.7%] women in the tibolone group had a recurrence vs 138 of 1213 [11.4%] women in the placebo group; HR 1.44 [95% CI 1.16-1.79]; p = 0.0009). Tibolone was not different from placebo with regard to other safety outcomes, such as mortality (72 patients vs 63 patients, respectively), cardiovascular events (14 vs 10, respectively), or gynaecological cancers (10 vs 10, respectively). Vasomotor symptoms and bone-mineral density improved significantly with tibolone, compared with placebo.

Interpretation. Tibolone increases the risk of recurrence in breast cancer patients, while relieving vasomotor symptoms and preventing bone loss. Funding. Schering-Plough (formerly NV Organon, Oss, Netherlands).

Introducción

Las mujeres tratadas de manera satisfactoria con cirugía por cáncer de seno en estados tempranos con frecuencia tienen oleadas de calor severas, resultantes del tratamiento adyuvante con tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) o quimioterapia.1,2 La terapia convencional con estrógenos, solos o combinados con un progestágeno es efectiva en aliviar dichas molestias, pero se encuentra contraindicada en pacientes con cáncer de seno, ya que se teme que las hormonas puedan hacer que el cáncer recurra.3,4

La tibolona es un esteroide sintético con perfil farmacológico y clínico que difiere de los esteroides sexuales convencionales.5,6 Está aprobada en más de 90 países para el tratamiento de síntomas de la menopausia y en 55 países para la prevención de osteoporosis. Actualmente muchas pacientes con cáncer de mama usan tibolona para reducir los síntomas climatéricos. Sin embargo, una historia de cáncer de mama es contraindicación para el uso de tibolona, aunque no está disponible alguna evidencia confiable de posible daño.

El mecanismo de acción de la tibolona es complejo. Cuando se toma por vía oral, rápidamente es metabolizada en el intestino y el hígado a compuestos activos, dos de los cuales tienen acción estrogénica (la mayor parte mediada por el receptor alfa de los estrógenos) en varios tejidos (p. ej. hueso y vagina) y, un tercer metabolito, el isómero delta-4, que se une tanto a los receptores de progesterona como de andrógenos.7,8

En mujeres posmenopáusicas sanas la tibolona produce menos estimulación del tejido mamario que la terapia hormonal combinada convencional, de acuerdo a lo que se ha visto por densidad mamográfica y estudios de aspiración con aguja fina.9,11 Los estudios observacionales han aportado evidencia limitada y conflictiva sobre el riesgo de cáncer de mama con el uso de tibolona.12,13 Actualmente solo existe un ensayo clínico aleatorio, controlado con tibolona que evalúa el riesgo de cáncer de mama. Este estudio, en mujeres mayores con osteoporosis, midió el riesgo de fracturas vertebrales como desenlace primario. La incidencia de cáncer de mama, confirmada por valoración independiente, se redujo significativamente luego de tres años de uso de tibolona respecto al placebo (razón de riesgo 0.32 [IC 95% 0.13-0.80]).14

Los datos sobre el uso de tibolona en pacientes con cáncer de mama son escasos. En estudios piloto, que incluyeron pacientes con cáncer de mama recibiendo terapia adyuvante con tamoxifeno o análogos de GnRH, la tibolona fue efectiva en reducir los síntomas vasomotores. 15-17 Además no se encontró un efecto significativo en la proliferación de las células tumorales en tumores positivos para receptores de estrógenos.18

El estudio LIBERATE (de las siglas en inglés Intervención con Livial luego de cáncer de mama: desenlaces de eficacia, recurrencia y tolerabilidad) fue diseñado para probar el postulado primario que el uso diario de 2.5 mg de tibolona no aumenta el riesgo de recurrencia en mujeres tratadas quirúrgicamente por cáncer de mama que tienen oleadas de calor y otras molestias del climaterio.

Métodos

Pacientes

El LIBERATE fue un estudio multinacional, multicéntrico, aleatorio, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la tibolona en mujeres con síntomas vasomotores e historia de cáncer de mama. Detalles sobre el diseño del estudio, métodos y datos basales se han publicado previamente.19 Rápidamente, mujeres con síntomas vasomotores que solicitaron tratamiento para estos síntomas eran elegibles si habían sido tratadas quirúrgicamente en los cinco años precedentes por cáncer de mama comprobado histológicamente T1-3N0- 2M0. Las participantes tenían que ser posmenopáusicas y menores de 75 años de edad. Entre junio 20 de 2002 y diciembre 1 de 2004 las mujeres fueron evaluadas. Al momento del tamizaje, las mujeres sin histerectomía con alteraciones endometriales fueron excluidas por ultrasonido transvaginal. El estudio fue realizado en 245 centros en 31 países de todo el mundo. El estudio fue programado para finalizar en diciembre de 2007. El protocolo de estudio del LIBERATE fue aprobado por el comité examinador en cada centro y el consentimiento informado escrito se obtuvo de cada participante.

Procedimientos

Las mujeres elegibles fueron asignadas de manera aleatoria a recibir oralmente tibolona 2.5 mg diarios o placebo en una razón uno a uno. La aleatorización se hizo usando un sistema centralizado interactivo de respuesta de voz, estratificado por centro, con un tamaño de bloque de cuatro. Participantes, investigadores, personal patrocinador y asesores de desenlaces fueron enmascarados a la asignación del tratamiento. El objetivo primario fue demostrar que la tibolona no era inferior al placebo con respecto a la recurrencia del cáncer de mama; por ende el desenlace primario fue la recurrencia de cáncer de mama, incluyendo el cáncer contralateral. La recurrencia se definió como recurrencia locorregional, metástasis a distancia o un nuevo tumor invasivo en la mama contralateral. Las participantes en el estudio debían atender a sus visitas regulares de seguimiento. Un comité independiente evaluó todas las recurrencias reportadas.

Desenlaces secundarios fueron mortalidad, síntomas vasomotores, densidad mineral ósea (DMO) y calidad de vida relacionada con salud. El comité de evaluación independiente fue responsable de revisar la causa de muerte. El número y la severidad de los síntomas vasomotores fue registrado en tarjetas de diario, utilizando las primeras 12 semanas de tratamiento y en la Forma de Síntomas Climatéricos a lo largo del estudio. Las DMO de las vértebras lumbares (L1-L4) y del fémur proximal izquierdo fueron medidas por medio de absorciometría de energía dual por rayos X (DXA) usando instrumentos Lunar u Hologic al ingreso y a la semana 104 en centros especializados en un subgrupo de pacientes (N=763; restringido a 15 de 31 centros debido a razones logísticas). Los datos fueron analizados en una central independiente de control de calidad y recurso de calidad del aseguramiento. La calidad de vida relacionada con la salud fue evaluada en las semanas 13, 26, 52, 78, 104 y anualmente a partir de ese momento, usando los nueve dominios del Cuestionario de Salud de las Mujeres (WHQ) en un subgrupo de pacientes (N=833; restringido a ocho de 31 centros debido a razones logísticas).

En las visitas de seguimiento, programadas cada seis meses, se realizaron examen físico y examen de las mamas, se registraron los síntomas vasomotores y los signos vitales y se documentaron la medicación concomitante, episodios de sangrado vaginal y efectos adversos. Examen ginecológico, mamografía y muestras de sangre para exámenes rutinarios de laboratorio de seguridad se hicieron anualmente.

El protocolo indicaba la necesidad de biopsia de endometrio en cualquier momento en mujeres con sangrado vaginal persistente. Si las biopsias eran categorizadas con cualquier tipo de hiperplasia o cáncer, la medicación del estudio se suspendía y la mujer era tratada.

En aquellas mujeres que no se lograba un alivio adecuado de los síntomas vasomotores se permitía usar medicación no hormonal concomitante, tal como productos de soya, clonidina y antidepresivos. Las mujeres que suspendieron de manera prematura el medicamento del estudio fueron animadas a permanecer en el ensayo para inclusión en los análisis de desenlaces.

Un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) evaluó la seguridad de las participantes al revisar los datos desenmascarados cada seis meses y aconsejó sobre la continuación, alteración o cese del estudio.

Análisis estadístico

Los análisis de seguridad primarios para recurrencia de cáncer de mama y los análisis secundarios para mortalidad se hicieron ajustando el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado (reunido) por país, para obtener un estimado y un intervalo de confianza (IC) de dos lados de 95% para la razón de riesgo (HR) entre tibolona y placebo.

Se reclamaría la no inferioridad si el IC superior del 95% de dos lados del HR de recurrencia de cáncer de mama era menor del margen de no inferioridad de delta=1.278 (correspondiente a un riesgo relativo menor de 1.25). El tamaño de muestra calculado de 3100 mujeres asumió una incidencia de la recurrencia de cáncer luego de tres años de 15% en el grupo placebo, basado en un esperado de 9% en pacientes con ganglios negativos y 24% en pacientes con ganglios positivos. 20 Esto llevaría a un poder de cerca de 80% para demostrar no inferioridad.

Los análisis estadísticos de recurrencia de cáncer de mama se hicieron para las poblaciones de intención de tratar (ITT) y por protocolo. La población de ITT consistió de todas las mujeres que recibieron la medicación del estudio para quienes había información disponible sobre presencia o ausencia de recurrencia de cáncer. Para la población por protocolo, todas las participantes que tuvieron violaciones mayores del protocolo fueron excluidas, tales como la coadministración de hormonas sexuales (excepto la crema vaginal de estriol; n=79) o falta de cumplimiento (exposición a la medicación del estudio menor a 60% durante la participación del ensayo). Adicionalmente, se hicieron análisis para varios subgrupos predefinidos (estado de receptor, estado de ganglios y comedicación).

Fueron analizados datos sobre síntomas vasomotores en la población de ITT y para un subgrupo de mujeres muy sintomáticas (aquellas que tuvieron por lo menos cinco oleadas de calor moderadas a severas por día) definidas de acuerdo a las guías de la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (EMEA), usando el esquema de la última observación hacia delante.21 El número promedio de oleadas de calor por período de 24 horas, el cambio y porcentaje de cambio desde la línea de base fueron calculados. Cambio y porcentaje de cambio desde la línea de base en la DMO de las vértebras lumbares y la cadera fueron analizados en un subgrupo. Para el análisis de las oleadas de calor y la DMO, un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) fue usado con los grupos de tratamiento y centro como factores y el valor de la línea de base como covariado. Los estimados y los correspondientes IC 95% de dos lados del efecto de tratamiento fueron calculados por punto en el tiempo. Cambios desde la línea de base en puntajes de nueve dominios del WHQ fueron analizados con el uso de una prueba de rango se Wilcoxon estratificada por centros.

Todos los análisis estadísticos fueron realizados con SAS versión 9.1. Este ensayo clínico está registrado con el número ClinicalTrials.gov NCT00408863.

Papel de la fuente patrocinadora

El patrocinador del trabajo realizó el estudio y recolectó los datos. Un comité asesor tuvo la responsabilidad científica global del diseño del estudio y el protocolo y asesoró al patrocinador respecto a la conducción del estudio. Al finalizar el estudio, el comité recibió todos los análisis de los datos que ellos requirieron. El comité estaba conformado por investigadores independientes y miembros sin voto del patrocinador. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos. Todos los autores estuvieron comprometidos en la decisión final de remitir para publicación.

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* En nombre del Grupo de Estudio LIBERATE Lancet Oncol 2009; 10: 135-146. Traducido del inglés: Dr. Germán Barón