Tratamiento con Tamoxifeno del Cáncer de Mama

Los tratamientos con tamoxifeno alcanzan su mayor efecto (50% de reducción de la enfermedad recurrente) en tumores RE+, pero también es efectivo en tumores RE-. Más importante es que ahora se reconoció que eventualmente se adquiere resistencia.

¿Por qué es el tamoxifeno un tratamiento efectivo en tumores RE-? Al menos una parte de la acción antiestrogénica del tamoxifeno se deriva de la inhibición competitiva del enlace al RE. Aunque la afinidad del tamoxifeno por el receptor de estrógenos es solamente 2-6% la afinidad del estradiol, la afinidad de su mayor metabolito4, hidroxitamoxifeno es 200% comparado con el estradiol.

Sin embargo, junto a la unión con el RE y provista de inhibición competitiva, el tamoxifeno tiene las si guientes acciones:

1. El tamoxifeno y el clomifeno inhiben la actividad de la proteína quinasa C.
2. El tamoxifeno inhibe la fosfodiesterasa calmodulin dependiente del AMPc.
3. El tamoxifeno aumenta la TBG- β1 y TGF- β2, como lo hacen las progestinas en células estromales que rodean las células tumorales.

TGF β y células de cáncer de mama:

TGF β inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama. El tamoxifeno estimula la secreción de TGF β en células cancerosas de mama.

Los estrógenos y la insulina disminuyen la secreción de TGF β en células cancerosas de mama. Los efectos anti-crecimiento de TGF β pueden reversarse por los estrógenos:

1. El tamoxifeno disminuye IGF1 e IGF2 en fibroblastos estromales.

Así, pues, los estrógenos disminuyen TGF β y aumentan IGF1 y EGF (epidermal growth factor), y aumentan TGFα29,30.

Mecanismos de resistencia al tamoxifeno

1.Pérdida de receptores estrogénicos

Generalmente se cree que la expresión de RE no es un fenotipo permanente de las células cancerosas mamarias; así, los tumores cambian de RE positivo a RE negativo. Pero más del 50% de los tumores resistentes retienen REs31. De lejos, la respuesta terapéutica del cáncer de mama a la terapia endocrina no es permanente; eventualmente todos los tumores progresan. Así, la experiencia convencional ha sido la progresión asociada con pérdida del control celular y pérdida de la expresión de RE. Sin embargo:

1. La correlación entre enfermedad metastásica y estado de RE negativo no es fuerte. Indudablemente la enfermedad metastásica con células RE positivos y RE negativos primaria ha sido reportada.
2. La tasa de expresión es casi la misma en enfermedad in situ que en enfermedad invasiva.
3. La mayoría de las células mamarias normales son RE negativos.
4. In vitro, las líneas celulares mantienen su estatus de receptor.
5. Los tumores resistentes al tamoxifeno no pierden la expresión de RE.

La importancia de esto es que la resistencia es un cambio metabólico, no una diferenciación severa potencialmente incontrolable32.

2. RE variantes y mutantes

Estudios de tumores de mama en pacientes resistentes al tamoxifeno indican que la mayoría expresan RE de un tipo rutinario normal; muy pocos RE mutantes han sido descritos.

LA MUTACIÓN EN TUMORES DE MAMA RESISTENTES
ES INFRECUENTE Y NO PARECE
QUE CUENTE PARA LA RESISTENCIA33.

3. Cambios en coactivadores

Si una célula cancerosa de mama comenzó a expresar estos factores en una forma similar al endometrio o el hueso, entonces podría ocurrir una acción agonista22,23.

4. Intercambio en las vías de señales

Debido al sinergismo entre los RE y las vías de proteína quinasa, la estimulación de la vía de proteína quinasa puede cambiar un mensaje antagonista a uno agonista.

Los activadores de proteína quinasa sinergizan con los estrógenos en una activación transcripcional mediada por RE. Este mecanismo parece ser operante a través de la fosforilación de RE o proteínas relacionadas en la trascripción mediada por RE. La activación de esta fosforilación de proteína quinasa activa la actividad agonista de los antiestrógenos parecidos al clomifeno. Además, la falta de respuesta de antiestrógeno puro a esta fosforilación puede ser parte de la razón de su mayor eficacia.

La resistencia puede ser debida a cambios en la interpretación del complejo REtamoxifeno y su balance agonista/antagonista. Esto puede ser el resultado de intercambio con otras vías de señales25. La estimulación de la vía de señal de la vía de proteína quinasa A, activa la función agonista del tamoxifeno. La activación de la vía del protein quinasa contribuye al desarrollo de resistencia34.

5. Unión a otras proteínas

La prevención de acción por unión a otras proteínas, tales como sitios de enlace de antiestrógenos, proteínas microsomales que se unen al tamoxifeno con alta afinidad pero no se unen a estrógenos35.

6. Transporte celular diferencial

Sobre expresión de bomba del flujo transmembrana que excreta compuestos de las células.

7. Metabolismo diferencial

Cambios en la farmacología y metabolismo de tamoxifeno tales como la adquisición de la habilidad de metabolizar el antagonista a una mayor actividad agonista. Algunos cánceres de mama desarrollan tumores que regresan cuando el tamoxifeno se suspende. Sin embargo, los metabolitos estrogénicos del tamoxifeno se han reportado solo en un estudio de pacientes de tumores resistentes38.

Los antiestrogénicos puros

La unión con antiestrógenos puros inhibe la unión del DNA. Debido a que el sitio responsable de la dimerización compite con el sitio de la unión de la hormona, se cree que los antiestrógenos puros interfieren estrictamente con la dimerización, y así inhibe el enlace con el DNA. Además, estos compuestos aumentan el recambio de RE, y esta acción contribuye a su efectividad antiestrogénica. Los receptores de estrógenos y progesterona salen del núcleo pero rápidamente son devueltos a él. Cuando esta vía se daña, los receptores son degradados en el citoplasma más rápidamente. Agentes que inhiben la dimerización inhiben la traslocación nuclear y así aumenta la degradación citoplasmática.

La vida media de los RE cuando son ocupados por estradiol es alrededor de cinco horas; cuando son ocupados por un antiestrógeno puro es menos de una hora. Este mecanismo puede ser debido a la interferencia con la localización nuclear ejercida por la región principal. Así los receptores nuevamente sintetizados no pueden ser eficientemente transportados dentro del núcleo y los del núcleo se van a filtrar al citoplasma.

Otro posible mecanismo relaciona una proteína ligadora para los factores similares a la insulina. En una línea de células de cáncer de mama, ICI 182 780 inhibieron el crecimiento y aumentaron la trascripción del gene de IGFBP- 3. El estradiol hizo lo contrario. En el útero, el tamoxifeno y los estrógenos suprimieron la producción de IGFBP, mientras el antagonista de ICI aumentó marcadamente la IGFBP y causó involución uterina37.

Debido a que estos agentes funcionan de una manera diferente que el tamoxifeno, no es sorprendente que los tumores resistentes al tamoxifeno respondan a estos agentes38.

Nuevas drogas

Las nuevas drogas pertenecen a una o dos clases: o son análogos de tamoxifeno o pertenecen a la clase de antiestrógenos puros. Los análogos del tamoxifeno, tales como el raloxifeno y droloxifeno, tienen actividades antiestrogénicas en el útero y en la mama39-41.

Los inhibidores de aromatasas han demostrado ser más efectivos que el tamoxifeno como tratamiento adyuvante para cáncer de mama, con pocos efectos secundarios42.

¿Es un estrógeno un estrógeno?

Composición del PREMARIN
%
Estrona 49.3
Equilin 22.4
17 α-Dihidroequilin 13.8
17 α-estradiol 4.5
δ 8,9 Dehidroestrona 3.5
Equilenin 2.2
17 β-Dihidroequilin 1.7
17 α-Dihidrorequilenin 17
17 β-Estradiol 0.9
17 β-Dihidroequilenin 0.5

El PremarinR es más potente que el sulfato de estrona, y lo más potente puede ser debido a sus dos mayores componentes, sulfato de estrona y sulfato de equilin. Los estrógenos estimulan el crecimiento debido a los resultados de la actividad autocrina y paracrina de factores de crecimiento más los clásicos efectos endocrinos directos sobre las células. Además, los estrógenos pueden modular el crecimiento regulando la actividad de otros factores de trascripción; por ejemplo TAF-1 en genes relacionados con crecimiento. Y todos los efectos de los estrógenos afectan estos mecanismos de una manera similar.

Debido a la compleja interactividad involucrada en la respuesta génica, la respuesta biológica fina (clínica) de un estrógeno específico es ahora mejor vista como impredecible hasta que sea probada en estudios clínicos apropiados.

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