Concentraciones de Estrógenos en el Seno Normal y Canceroso

Los sulfatos de estrógenos son cuantitativamente una de las formas más importantes de estrógenos circulantes. Concentraciones elevadas de estos conjugados se encuentran en los compartimientos fetales y maternos de los humanos y de varias especies animales22. Durante el ciclo menstrual y en la mujer posmenopáusica, los niveles de sulfato de estrona (SE1) son cinco a diez veces aquellos de los estrógenos no conjugados (estrona, estradiol y estriol)23,24.

La mayoría de autores concuerda en que los niveles plasmáticos de estrona (E1) y E2 no conjugados son similares en mujeres normales y en pacientes de cáncer de seno, tanto antes como después de la menopausia. Sin embargo el nivel de SE1 es significativamente mayor en la fase folicular de las pacientes premenopáusicas con cáncer de seno respecto a mujeres normales25 .

Los tejidos de cáncer mamario tienen una gran capacidad de acumular varios estrógenos, particularmente en mujeres posmenopáusicas, Además, estudios comparativos indican que los niveles de estrógeno en los tejidos de cáncer son significativamente más altos que en el área del seno considerado como normal26. La Tabla 3 muestra las concentraciones tisulares de varios estrógenos en pacientes pre y postmenopáusicas con cáncer de seno27, 32.

Enzimas comprometidas en la formación y la transformación de los estrógenos en el tejido mamario y su control por progestinas

Diferentes estudios en varios laboratorios han establecido claramente que los tejidos mamarios tienen la capacidad de bioformación local de estrógenos a partir de precursores circulantes.

Dos vías principales están implicadas en los pasos finales de la formación de E2 en los tejidos de cáncer mamario: la ‘vía de la aromatasa’ que transforma andrógenos en estrógenos33-35 y, la ‘vía de la sulfatasa’, que convierte SE1 en E1 a través de la sulfatasa de estrona (EC: 3.1.6.2)36, 40.

El paso final de la esteroidogénesis es la conversión de la débil E1 en el potente y activo biológicamente E2 por la acción reductora de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (EC: 1.1.1.62)41, 42. La evaluación cuantitativa indica que en tumores mamarios humanos el SE1 por ‘vía de la sulfatasa’ es mucho más probable como precursor para el E2 que los andrógenos ‘vía aromatasa’25,43.

Tabla 3. Concentraciones de estrógenos no conjugados y sus sulfatos en
tejidos mamarios malignos (pmol/g tejido).

También está bien establecido que las sulfotransferasas de esteroides, que convierten a los estrógenos en sus sulfatos, se encuentran presentes en los tejidos de cáncer mamario44,45. La Figura 2 da una visión general de la formación y la transformación de los estrógenos en el cáncer de seno humano.

Figura 2. Mecanismo enzimático comprometido en la formación y la transformación de los estrógenos en el cáncer mamario humano; la vía de la sulfatasa (A) es cuantitativamente 100-500 veces mayor que la vía de la aromatasa (B) (17ß-HSD-1, 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1).

Efecto de las progestinas en la actividad de la sulfatasa de estrona

La actividad de la sulfatasa de estrona en los tumores mamarios es significativamente mayor en mujeres posmenopáusicas que en premenopáusicas y su actividad se incrementa en el sitio del tumor comparada con el área que lo rodea o en áreas consideradas como ‘normales’25,26. No se ha encontrado ninguna correlación entre los niveles de actividad de la sulfatasa y el estado de RE46,47.

Sin embargo, en cultivos de células intactas de cáncer de seno, existe una marcada diferencia en la actividad de la sulfatasa entre células hormonodependientes (MCF-7, T-47D) y hormono-independientes (MDA-MB-231, MDA-MB-468).

Mientras las primeras poseen gran actividad, las últimas tienen poco efecto sobre la hidrólisis del SE1 28,48. Pero cuando estas células hormono-independientes son expuestas a hormonas, la actividad de la sulfatasa es restaurada49,50. Los datos respecto al mecanismo comprometido en la hidrólisis del sulfato sugieren que ‘factores estimuladores’ necesarios para actividad de la enzima están presentes en las células hormonodependientes y posiblemente están ausentes en las células hormono-independientes.

Actividad de la sulfatasa en el cáncer de seno

El efecto de las progestinas en la actividad de la sulfatasa en el cáncer de seno ha sido explorado hasta la fecha tan solo en estudios in vitro. En tumores mamarios, progestinas tales como demegestona o acetato de clormadinona en concentraciones de 10-5 M inhiben la actividad de la sulfatasa en 25 a 50%51,52. Otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y el norgestrel, en la misma concentración, estimulan moderadamente la actividad52.

En células de cáncer de seno (MCF-7, T-47D), la promegestona, el acetato de nomegestrol, la medrogestona y la noretisterona, así como el danazol, en un rango de concentraciones que oscilan en 5 x 10-7 y 5 x 10-6 M, disminuyen la actividad de la sulfatasa entre 40 y 70%53-58. La tibolona y sus metabolitos (Org 4094, Org 30126, Org OM38) en dosis bajas (5 x 10-8 M) son agentes anti-sulfatasa muy potentes ya que inhiben la actividad de esta enzima en 80 a 90% en las mismas líneas celulares59. R-5020 es un inhibidor competitivo de la enzima sulfatasa en homogenizados de células de cáncer de seno (MCF- 7, T-47D)60.

Esta progestina también puede reducir la expresión de ARNm de la sulfatasa en ambas células, un efecto que se correlaciona con reducción en la actividad enzimática61. También se ha demostrado que la didrogesterona (Duphaston®) y sus derivados 20-dihidro son inhibidores potentes de la sulfatasa de estrona en células de cáncer de seno MCF-7 y T-47D62. La actividad inhibitoria relativa de las progestinas y la tibolona y sus metabolitos se muestra en la Tabla 455,59,63-65.

Tabla 4. Efecto comparativo de varias progestinas, tibolona y sus metabolitos y estradiol sobre la inhibición de la sulfatasa de estrona en células de cáncer de seno T-47D55,59,63-65.

Las progestinas también pueden bloquear la actividad de la sulfatasa en tejidos mamarios totales. Se ha demostrado que el acetato de nomegestrol a 5 x 10-7 M puede inhibir la actividad de la sulfatasa (conversión de SE1 a E2) en 23% en el tejido mamario normal y 32% en el tejido de cáncer66.

En un estudio interesante, Miyoshi y sus colegas67 sugirieron que los niveles de ARNm de la sulfatasa pueden servir como un factor pronóstico independiente en cáncer de seno RE – positivo y que niveles más altos de esta enzima se asocian con peor pronóstico.

Efectos de las progestinas en la actividad de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenada

La 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenada (17ß-HSD)es la enzima que interconvierte los 17-oxo y los 17ß-hidroxi esteroides. Hasta el momento se han caracterizado 14 tipos de esta enzima. En células mamarias, las más importantes con respecto a los estrógenos son la 17ß- HSD tipo 1, que convierte E1 en E2 y la 17ß-HSD tipo 2 que transforma E2 en E1.

En células epiteliales del seno normal, la progestina promegestona ha mostrado que incrementa la actividad de la 17ß-HSD en la dirección oxidativa (E2 a E1) (tipo 2). Este efecto estimulador de las progestinas depende de la sensibilización primaria por los estrógenos68,69.

Las progestinas pueden inducir la actividad de la 17ß-HSD tipo 1, con un aumento tanto en las especies de ARNm de 1.3-kb como de proteína de la enzima, en las células hormono-dependientes T-47D de cáncer de seno70,77. Coldham y James72 encontraron que la MPA estimulaba la actividad reductiva (E1 a E2) de las células MCF-7 cuando el rojo fenol era excluido del medio de cultivo tisular.

Ellos sugirieron que esta podía ser la vía por la cual las progestinas incrementan la proliferación celular in vivo. Por otro lado, Couture y sus asociados73 observaron que cuando las células de cáncer de seno hormono-dependientes ZR-75-1 eran incubadas con MPA, la vía oxidativa (E2 a E1) era la predominante; este efecto parece implicar el receptor de andrógenos.

Otras progestinas, como progesterona, levonorgestrel y noretisterona, aumentaron tanto la actividad oxidativa como reductiva de la 17ß-HSD en células MCF-774 mientras que la promegestona no tuvo efecto significativo sobre la actividad reductiva de la 17ß-HSD75 pero aumentó la oxidativa (E2 a E1) en células T-47D76 .

Efecto de las progestinas en la actividad de la sulfotransferasa

Estudios comparativos sobre la formación de sulfatos de estrógeno luego de la incubación de E1 con células de cáncer de seno hormono-dependientes (MCF-7, T-47D) y hormono-independientes (MDA-MB231) muestran sulfotransferasas más altas en las primeras77,78.

La medrogesterona es un derivado preengaño sintético usado en el tratamiento de la deficiencia patológica de la progesterona natural. Tiene actividad secretora en el endometrio previamente estimulado por estrógenos, es termogénica y actúa como antiestrógeno y anti-gonadotropinas.

Su efecto sobre la actividad de la sulfotransferasa en células de cáncer de seno MCF-7 y T-47D es bifásico: en bajas concentraciones (5 x 10-8 M) estimula la formación de sulfatos de estrógeno en ambas líneas celulares, mientras que en una concentración mayor (5 x 10-5 M) la actividad de la sulfotransferasa no sufre modificación en las células MCF-7 y se inhibe en las T-47D79. Un efecto dual similar sobre la sulfotransferasa fue observado con las progestinas acetato de nomegestrol y promegestona78,80 (Tabla 5).

Los efectos en la actividad de sulfotransferasa de la tibolona y sus metabolitos

Los efectos en la actividad de sulfotransferasa de la tibolona y sus metabolitos 3ß-hidroxitibolona (Org 4094), 3ß-hidroxitibolona (Org 30126) y el isómero 4-ene (Org OM 38) se han evaluado en las células de cáncer de seno MCF- 7 y T-47D. Estos compuestos también conducen a un efecto dual sobre la actividad de la sulfotransferasa: estimulador en dosis bajas (5 x 10-8 M) pero inhibidor en dosis mayores (5 x 10-5 M).

El derivado 3ß-hidroxi es el compuesto más potente respecto a los efectos estimuladores sobre las sulfotransferasas77. La tabla 5 muestra los efectos comparativos de varias progestinas, así como aquel de la tibolona y sus metabolitos sobre la actividad de la sulfotransferasa en las células de cáncer de seno T-47D77-81.

Ya que algunas progestinas, así como la tibolona, pueden estimular la actividad de sulfotransferasa, y que estos compuestos pueden inhibir el crecimiento de células de cáncer de seno o el tamaño de tumores transplantados, surgió la hipótesis de que existe una correlación entre la proliferación celular y la actividad de sulfotransferasa82,83.

Usando la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa – transcriptasa reversa, se detectó la expresión de ARNm de sulfotransferasa de estrógenos en células humanas de cáncer de seno hormonodependientes MCF-7 y T-47D, así como hormono-independientes MDA-MB-231 y MDA-MD-468.

Una correlación interesante con la expresión relativa del ARNm de la sulfotransferasa tipo 1 se encontró en varias de las células de cáncer de seno estudiadas78.

Estudio sobre los efectos de la promegestona

Un estudio sobre los efectos de la promegestona en la actividad de la sulfotransferasa humana de estrógenos tipo 1 y su ARNm en las células MCF-7 y T-47D mostró que en dosis bajas, había un incremento significativo en los niveles de ARNm, lo que se correlacionaba con actividad de la enzima.

Sin embargo, en dosis mayores se observó un efecto inhibitorio sobre el ARNm y la actividad de la enzima78. Falany y sus colaboradores84 sugirieron que la pérdida de la expresión de la sulfotransferasa de estrógenos en la transformación de un tejido mamario normal hacia un cáncer de seno puede ser un factor importante para aumentar la respuesta de crecimiento de células preneoplásicas al estímulo estrogénico.

Efecto de las progestinas en la actividad de la aromatasa

Aunque los niveles de actividad de la aromatasa son relativamente bajos en el tejido mamario normal o canceroso36,43, esta producción local de estrógenos ‘en el sitio’ puede contribuir a la patogénesis de tumores de seno estrógeno-dependientes.

El papel de las progestinas sobre la actividad de la aromatasa en el seno es muy limitado. Perel y colaboradores85 observaron que las progestinas pueden inhibir la actividad de la aromatasa en cultivos de células de carcinoma de seno. En otra serie de estudios se demostró que el acetato de nomegestrol puede inhibir la actividad de la aromatasa en células de cáncer de seno86.

Tabla 5. Efecto comparativo de varias progestinas, tibolona y sus metabolitos y estradiol sobre la
actividad de la sulfotransferasa en células de cáncer de seno T-47D77,81.

Las células T-47D fueron incubadas con concentraciones fisiológicas de [3H] sulfato de estrona (5 x 10-9 M) con o sin adición de varios compuestos (5 x 10-7 M). El valor del control para la conversión de sulfato de estrona a estrona se consideró ser de 100%

La inhibición de esta enzima con agentes anti-aromatasa es ampliamente utilizada, con resultados muy positivos, en el tratamiento de pacientes con cáncer de seno87-90.

Estos inhibidores incluyen compuestos esteroideos y no esteroideos, siendo los más útiles 4-hidroxiandrostenediona, anastrazole (Arimidex®), examestane (Aromasin®) y letrozole (Femara®). Una serie de revisiones ha sido publicada recientemente sobre los efectos biológicos y las aplicaciones clínicas de estas anti-aromatasas91-93.

Efecto de las progestinas en el cáncer de seno: consecuencias clínicas

El uso de progestinas solas o en combinación con estrógenos en terapia de reemplazo hormonal (TRH) es controversial. En una serie de estudios en los que se evaluó el efecto del MPA o el acetato de noretisterona en un gran número de mujeres, un aumento significativo en la incidencia de cáncer de seno fue observado94-96.

Sin embargo, en otro estudio reciente97 en 10.000 pacientes japonesas se mostró que la TRH puede disminuir el riesgo relativo de cáncer de seno.

El Estudio del Millón de Mujeres tuvo múltiples errores, suficientes para hacer surgir dudas respecto al cuidado con el que se llevó a cabo y la forma como fue revisado. Shapiro98 concluyó que no es posible distinguir entre sesgos y causas como explicaciones alternas para las asociaciones observadas y la conclusión de este estudio, que la TRH aumenta el riesgo de cáncer de seno, no es justificada.

Algunos aspectos sobre la relación entre la TRH y el tipo de tumor permanecen sin ser clarificados. Se ha observado que la incidencia de cáncer de seno en pacientes RE-positivos era mayor que en pacientes RE-negativos 99 .

Además se ha sugerido que la TRH aumenta la incidencia de carcinoma lobular más que la de carcinoma ductal100.

Otro aspecto importante es el efecto de las progestinas sobre la proliferación mamaria y, como se ha indicado previamente, estos datos también son controversiales ya que las diversas progestinas pueden bloquear, estimular o no tener ningún efecto sobre el crecimiento de las células.

Conclusiones

Algunos estudios muestran que la TRH puede aumentar el riesgo relativo de cáncer de seno; sin embargo, es notable que muy pocas progestinas han sido evaluadas. Como se mencionó previamente, es importante entender que no todas las progestinas son similares en estructura y función biológica. El Estudio del Millón de Mujeres, que ha tenido un impacto drástico en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas usando progestinas, ha provocado una serie de comentarios que suscitaron críticas serias e importantes.

Heikkinen101 consideró que un incremento leve aparente en el riesgo de cáncer de seno con la terapia hormonal combinada debe balancearse contra la reducción en la morbilidad y mortalidad significativas asociadas con fracturas, así como la mejoría en el bienestar, la calidad de vida y la protección potencial contra el cáncer colorrectal y la enfermedad cardiovascular.

Una propiedad interesante de las progestinas es su acción sobre las enzimas involucradas en la formación y la transformación de estrógenos, como se describió anteriormente en la sección sobre progestinas y proliferación de cáncer de seno.

Una serie de estudios ha mostrado que varias progestinas pueden tener un efecto benéfico al bloquear la sulfatasa y la 17ß-HSD tipo 1 (las principales enzimas comprometidas en la biosíntesis de estradiol en células de cáncer de seno o tejido total). Estas progestinas pueden también estimular la sulfotransferasa que transforma estrógenos en sulfatos inactivos.

Otro aspecto para considerar es la transformación metabólica de la progesterona y las progestinas.

A este respecto es interesante anotar que la conversión de progesterona a 5ßpregnanos se aumenta, mientras que la conversión a 4-pregnanos disminuye en tejido de carcinoma de seno. El 5ß-pregnano 5ßpregnano- 3,20-diona estimula la proliferación celular, mientras que el 4-pregnano 3ß-hidroxi- 4-pregnen-20-ona lo inhibe102.

En el seno y otros tejidos, E2 y E1 son transformados en derivados hidroxilados: el metabolito 2-hidroxi es considerado como un agente anti-proliferativo mientras que el 4- hidroxi es una sustancia carcinogénica103-106. La Figura 3 resume estas transformaciones metabólicas en el cáncer de seno.

En conclusión, ya que los hallazgos con referencia a la TRH y la incidencia de cáncer de seno son contradictorios, se requiere mayor información sobre nuevas rutas de administración y nuevos regímenes (dosis y período de administración) de manera tal que se pueda evaluar el impacto de la TRH sobre el riesgo y la mortalidad por cáncer de seno.

Figura 3. Vías hidroxilo de los estrógenos en el cáncer de seno humano (2-OH-E, 2-hidroxiestrona; 2-OH-E, 2-hidroxiestradiol; 4-OH-E, 4-hidroxiestrona; 4-OH-E, 4-hidroxiestradio; 16-OH-E1, 16-hidroxiestrona; 17ß-HSD, 17ßhidroxiesteroide deshidrogenasa).

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