Progestinas y Cáncer de Seno

Resumen

Las progestinas

Las progestinas ejercen su actividad progestacional al unirse al receptor de progesterona (la forma A la más activa y la forma B la menos activa). Pero también pueden interactuar con otros receptores esteroideos (andrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos). Pueden tener efectos importantes en otros tejidos aparte del endometrio, incluyendo el seno, el hígado, el hueso y el cerebro.

Las respuestas biológicas de las progestinas cubren una gran variedad de dominios: lípidos, carbohidratos, proteínas, regulación de agua y electrolitos, hemostasia, fibrinólisis y sistemas cardiovascular e inmunológico.

Hasta el momento se han sintetizado más de 200 progestinas, pero su respuesta biológica puede ser diferente de una a otra dependiendo de su estructura, metabolismo, afinidad por los receptores, condiciones experimentales, tejido blanco o línea celular, así como del tipo de respuesta biológica considerada.

Tejido de cáncer mamario

Hay evidencia sustancial que el tejido de cáncer mamario contiene todas las enzimas responsables para la biosíntesis local de estradiol (E2) de precursores circulantes. Dos vías principales están implicadas en los pasos finales de la formación de E2 en el tejido d e cáncer mamario: la ‘vía de la aromatasa’ que transforma andrógenos en estrógenos y la ‘vía de la sulfatasa’ que convierte sulfato de estrona (E1S) en estrona (E1) a través de la sulfatasa de estrona.

El paso final es la conversión de la débil E1 al potente y biológicamente activo E2 a través de la vía reductiva de la actividad de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenada tipo 1.

También está bien establecido que las sulfotransferasas de esteroides, que convierten estrógenos en sus sulfatos, están presentes en tejidos de cáncer de seno.

Se ha demostrado que varias progestinas (p. ej. acetato de nomegestrol, medrogestona, promegestona). Así como la tibolona y sus metabolitos pueden bloquear las enzimas implicadas en la bioformación de E2 (sulfatasa, 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenada) en células de cáncer de seno.

Estas sustancias también estimulan la actividad de la sulfotransferasa que convierte los estrógenos en sulfatos biológicamente inactivos.

La acción de las progestinas en el cáncer de seno es muy controversial; algunos estudios indican un incremento en la incidencia de cáncer de seno, otros no muestran diferencia e incluso otros muestran una pequeña disminución. La acción de las progestinas también puede ser función de la combinación con otras moléculas (p. ej. estrógenos).

Para poder aclarar y entender mejor la respuesta de las progestinas en el cáncer de seno (incidencia, mortalidad), así como en la terapia de reemplazo hormonal o la disfunción endocrina. Se requieren nuevos ensayos clínicos que evalúen otras progestinas en función de dosis y tiempo de tratamiento.

Palabras clave:

Progestinas, cáncer de seno, estrógenos, enzimas, terapia de reemplazo hormonal.

Abstract

Progestins

Progestins exert their progestational activity by binding to the progesterone receptor (form A, the most active and form B, the less active) and may also interact with other steroid receptors (androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid, estrogen). They can have important effects in other tissues besides the endometrium, including the breast, liver, bone and brain.

The biological responses of progestins cover a very large domain: lipids, carbohydrates, proteins, water and electrolyte regulation, hemostasis, fibrinolysis, and cardiovascular and immunological systems. At present, more than 200 progestin compounds have been synthesized, but the biological response could be different from one to another depending on their structure, metabolism, receptor affinity, experimental conditions, target tissue or cell line, as well as the biological response considered.

Mammary cancer tissue

There is substantial evidence that mammary cancer tissue contains all the enzymes responsible for the local biosynthesis of estradiol (E2) from circulating precursors. Two principal pathways are implicated in the final steps of E2 formation in breast cancer tissue: the ‘aromatase pathway. Which transforms androgens into estrogens, and the ‘sulfatase pathway’, which converts estrone sulfate (E1S) into estrone (E1) via estrone sulfatase.

The final step is the conversion of weak E1 to the potent biologically active E2 via reductive 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity. It is also well established that steroid sulfotransferases, which convert estrogens into their sulfates, are present in breast cancer tissues.

It has been demonstrated that various progestins (e.g. nomegestrol acetate, medrogestone, promegestone) as well as tibolone and their metabolites can block the enzymes involved in E2 bioformation (sulfatase, 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase) in breast cancer cells.

These substances can also stimulate the sulfotransferase activity which converts estrogens into the biologically inactive sulfates.

The action of progestins in breast cancer is very controversial; some studies indicate an increase in breast cancer incidence, others show no difference and still others a significant decrease.

Progestin action can also be a function of combination with other molecules (e.g. estrogens). In order to clarify and better understand the response of progestins in breast cancer (incidence, mortality). As well as in hormone replacement therapy or endocrine dysfunction, new clinical trials are needed studying other progestins as a function of the dose and period of treatment.

Key words: progestins, breast cancer, estrogens, enzymes, hormone replacement therapy.

Introducción – Progestinas y Cáncer de Seno

La progesterona puede tener múltiples e importantes efectos biológicos en una variedad de tejidos, tales como el endometrio, el seno, el hígado, el hueso y el cerebro. Estas acciones cubren un gran dominio que incluye lípidos, carbohidratos, proteínas, regulación de agua y electrolitos, hemostasia y fibrinólisis. Así como los sistemas cardiovascular e inmunológico.

Hasta el presente se han sintetizado más de 200 progestinas, pero difieren una de otra en términos de su estructura, metabolismo, afinidad por el receptor, tejidos blanco, efectos biológicos, dosis requeridas y uso de clones de células.

En esta revisión se resumen las acciones de las diversas progestinas en el tejido mamario, incluyendo sus efectos en las enzimas comprometidas en la formación y la transformación de estrógenos y en la proliferación celular. Así como los desarrollos recientes y las implicaciones clínicas de las progestinas en el cáncer de seno.

Clasificación de las progestinas

La progestina más cercana a la progesterona natural es la retroprogesterona, seguida por los derivados pregnanos (17-hidroxiprogesterona, C21) y los derivados 19-norprogesterona (19- norpregnano, C20).

Un grupo clínicamente importante y la base para una contracepción hormonal efectiva es el de los derivados de la 19-nortestosterona, que pueden subdividirse en estranos (C18) y gonanos (C17). Un derivado de la espironolactona también ha sido desarrollado recientemente para uso clínico.

Algunos de estos compuestos son pro-drogas, que son metabolizadas a compuestos activos en el hígado (p.ej. promegestona es convertida a trimegestona, desogestrel a 3-keto-desogestrel y norgestimato a norgestrel)1-4. La Tabla 1 resume los diferentes grupos estructurales de las progestinas y sus miembros.

La unión a receptores es importante para la respuesta biológica de las progestinas. La afinidad por el receptor varía ampliamente entre las diversas progestinas. La Tabla 2 muestra la afinidad relativa de estas moléculas, considerando la de la progesterona como 100%5-7.

Evolución del cáncer de seno

Inicialmente la mayoría de cánceres (aproximadamente 95%) son hormono-dependientes, donde el estrógeno estradiol (E2) juega un papel importante en el desarrollo y la progresión del tumor8-10. El complejo hormona-receptor de estrógenos (RE) puede mediar la activación de proto-oncogenes y oncogenes (p.ej. c-fos, c-myc) y proteínas nucleares, así como otros genes blanco.

Luego de un período que puede durar varios años, el tumor se vuelve hormono-independiente por un mecanismo, que aunque no totalmente elucidado, actualmente está bajo estudio. Una explicación para la progresión hacia la independencia de hormonas puede ser la presencia de mutantes del RE 11,12. En células hormono-dependientes la interacción de la hormona con la molécula receptora es el paso básico para desencadenar una respuesta hormonal.

A medida que el cáncer evoluciona, mutaciones, deleciones y truncamientos aparecen en el gene receptor13,14; el RE se vuelve ‘no funcional. Y, a pesar de la unión del estrógeno, la célula falla en responder a la hormona.

La Figura 1 describe la progresión de las células mamarias normales hacia un carcinoma hormono-independiente. Un RE ‘no funcional’ puede explicar por qué 35 a 40% de las pacientes con tumores RE – positivos fallan en responder a la terapia anti-estrogénica15,16.

La progesterona es otro partícipe mayor, aunque controversial, en la biología de la glándula mamaria. Esta hormona esteroidea ovárica también actúa, en conjunto con el estrógeno, a través de su receptor específico (RP) en el epitelio normal para regular el desarrollo del seno. Los efectos de estas hormonas en la actividad proliferativa de la mama, que son indispensables para su normal crecimiento y desarrollo. Han sido y siguen siendo, motivo de gran controversia17. El 5% restante de los cánceres de seno, denominados BRCA-1, son considerados hereditarios18 .

Tabla 1. Clasificación de las progestinas1-4.

Tabla 2. Afinidad relativa de unión de la progesterona y progestinas sintéticas
a los receptores de esteroides y proteínas transportadoras séricas5-7.

PgR, receptor de progesterona (promegestona = 100%); AR, receptor de andrógenos (metribolona = 100%); ER, receptor de estrógenos (17ß-estradiol = 100%); GR, receptor de glucocorticoides (dexametasona = 100%); MR, receptor de mineralocorticoides (aldosterona = 100%); SHBG, globulina transportadora de esteroides sexuales (dihidrotestosterona = 100%); CBG, globulina transportadora de corticosteroides (cortisol = 100%).

Figura 1. Evolución de la transformación de las células mamarias desde la normalidad hasta el cáncer (RE+, receptor de estrógenos positivo, i.e. detectable y funcional; RE mutantes, receptor de estrógenos detectable pero no funcional; RE-, receptor de estrógenos negativo, i.e. no detectable).

El mecanismo subyacente a los diferentes pasos que hay entre una mama normal y un carcinoma invasivo ductal o lobular aún no es claro. Sin embargo en los últimos años, nuevas metodologías que incluyen amplificación del ADN19, microdisección de tejido20 y análisis de genoma y transcriptosoma21. Han aportado información muy interesante sobre la evolución molecular del cáncer de seno.

En el momento se puede aceptar que el cáncer de seno es una enfermedad heterogénea que abarca una gran variedad de actividades patológicas. Se espera que los datos estadísticos sobre estos nuevos aspectos moleculares aporten aplicaciones clínicas útiles.

Autores – Progestinas y Cáncer de Seno

*Traducido del inglés: Germán Barón C. MD.
**JORGE R. PASQUALINI. Unidad de Hormonas e Investigación de Cáncer, Instituto de Puericultura y Perinatología, París, Francia. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 32-41.

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