Fitoestrógenos: Evidencia de acción clínica

Artículo de interés Clínico

Marcela González, Clara Torres, Carmenza Romero Y Grupo De Expertos
En Menopausia, Centro Médico Imbanaco (Cárdenas W, Hoover C, Bravo L,
Bueno M, Cuadros A, Coronel, Echeverry A Y Gómez G.)

Introducción

Los fitoestrógenos (FE) son compuestos químicos orgánicos, no esteroides, de origen vegetal. Estas moléculas difenólicas son química y estructuralmente afines con el 17-β estradiol, con el tamoxifeno e incluso con el raloxifeno.

Los FE se dividen en: isoflavonas (IF), lignanos, cumestanos, lactosas del ácido resorcílico y micoestrógenos (micotoxinas). Las IF son las de mayor importancia clínica y comprenden la genistina, daidzina, glicitina, la biochanina A y formononetina.

Se encuentran presentes como componentes en la soya, pero también se encuentran en más de 300 plantas como la alfalfa, manzanas, té verde, ajonjolí, trigo, trébol rojo, habichuelas, habas, garbanzos y lentejas.

Los lignanos son los que siguen en importancia a las IF; los encontramos en la batata, el ñame, aceite de linaza, centeno, mijo, frutas como cerezas y peras, y algunas legumbres1-5.

Metabolismo y mecanismos de acción

Los FE actúan como un SERM (modulador selectivo del receptor de estrógenos). Tienen una estructura tridimensional difenólica y no esteroidea.

Su estructura se parece a muchos derivados del estradiol, pero su actividad biológica es más débil que la de los estrógenos endógenos. Se unen al receptor de estrógeno por medio de la estructura fenólica, lo activan y aumentan la transcripción.

Los FE son biológicamente activos gracias a que sufren conversión metabólica en el tracto gastrointestinal, donde los precursores genistina, daidzina, glicitina, formononetina y biochanina A son transformados por las glicosidasas bacterianas de la flora intestinal en sus componentes activos (agliconas): daidzeína, genisteína, gliciteína, formononetina y biochanina A, las cuales pueden ser absorbidas directamente 6.

La daidzeína se metaboliza a equol bajo influencia de la flora bacteriana y esta molécula sería más activa que la original puesto que tendría mayor biodisponibilidad y actividad estrogénica; el otro metabolito es la Odesmetilangiolensina (O-DMA), el cual es menos estrogénico7.

Solamente una fracción cercana al 35% de los sujetos humanos pueden convertir daidzeína a equol y la cantidad de equol producida es considerablemente menor que la producida por otras especies como los monos rhesus.

La genisteína, daidzeína y equol han sido detectados en orina, plasma, saliva, fluido mamario y fluido prostático6. Los lignanos enterolactona y enterodiol han sido detectados en orina, suero, heces, semen y bilis6, 8.

La actividad selectiva de los FE sobre el metabolismo es dependiente de su concentración, de los niveles de estrógenos endógenos de cada sujeto, del género y del estado menopáusico.

Los FE tienen afinidad por los receptores estrogénicos. Existen dos tipos de receptores: α y β. El primero se encuentra principalmente en útero y mama y el segundo se encuentra en cerebro, huesos, vasos sanguíneos y próstata.

La Daidzeína y Genisteína

La daidzeína y genisteína tienen afinidad tanto para los receptores α como para los β, en contraste con el 17 β estradiol que tiene siete veces más afinidad por el receptor β9.

En ensayos in vitro la genisteína en bajas concentraciones aumenta la proliferación en cultivos de células cancerosas de mama, mientras que en altas concentraciones la disminuye.

En cultivos de células mamarias normales, las concentraciones altas y bajas de genisteína tienen efectos sobre la proliferación que son inversos a los observados sobre las células malignas 10.

Las IF aumentan la síntesis de la SHBG (Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales), lo cual limita la cantidad de estrógenos libres, y en teoría por este mecanismo se reduciría el riesgo para Ca de mama.

Sin embargo, no todos los fitoestrógenos aumentan la SHBG; así, el zearalenone, un agente de la clase de las micotoxinas, tiene muy poco o ningún efecto sobre la estimulación de la producción de la SHBG11.

Se han sugerido numerosas propiedades antiproliferativas para los fitoestrógenos7. La genisteína inhibe la Tiroxin-protein Kinasa, la cual está codificada por proto-oncogenes y juega un papel importante en la tumorogénesis.

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La genisteína también inhibe las DNA-Topoisomerasas I y II y podría prevenir las mutaciones celulares por estabilización del DNA. También se ha demostrado que inhiben la activación del factor de trascripción nuclear, potente inhibidor de la angiogénesis.

En estudios in vitro, con células humanas, se ha reportado acción antioxidante de la daidzeína y genisteína, actuando como barredores (“scavengers”) del peróxido de hidrógeno y de aniones super-óxidos 7.

Tiene además un efecto sobre la hemostasia, al inhibir la unión del tromboxano A2 a su receptor plaquetario.

Efectos Clínicos

Entre los efectos clínicos estudiados están los efectos benéficos para síntomas vasomotores leves, acción sobre la masa ósea, efectos cardiovasculares y lubricación vaginal.

La mayoría de los trabajos de investigación se han realizado con muestras pequeñas y seguimientos a corto plazo, lo cual afecta su validez.

Por otro lado, como no hay una dosis estandarizada, la amplia variabilidad de las dosis utilizadas no permite hacer comparaciones entre los estudios. Esto dificulta establecer conclusiones irrefutables.

Efectos vasomotores y lubricación vaginal

En un trabajo multicéntrico, doble ciego controlado con placebo Drapier y colaboradores 12, utilizando una dosis de IF de 70mg que contenía daidzeína y genisteína, en 75 mujeres con menopausia natural o quirúrgica y al menos con 7 fogajes por día, reportaron disminución de los fogajes en un 38% al primer mes; 51% a los 2 meses y 61% a los 4 meses mientras que el grupo placebo sólo experimentó una reducción del 21%.

Al final del estudio el 65.8% de las pacientes que recibían IF habían reducido al menos el 50% de los fogajes comparado con el 34.2% del grupo control (p<0.005).

Kyung K. Han y colaboradores en 80 mujeres entre 45 y 55 años, de manera aleatorizada, con técnica doble ciego y control con placebo, administraron 100 mg/día de IF y reportaron una disminución significativa de los síntomas menopáusicos medidos por el índice de Kuperman (p< 0.01)13.

Seguidas durante doce semanas por Brzezinsky A. y colaboradores, 145 mujeres con síntomas climatéricos recibieron de manera aleatorizada dieta rica en FE en el grupo de tratamiento activo y dieta sin FE en el grupo control.

Encontraron que la puntuación total de la sintomatología menopáusica se redujo en ambos grupos. Se presentaron mejores resultados en el grupo con FE que en el grupo control, pero esta diferencia no fue significativa.

Reportaron diferencia estadísticamente significativa cuando comparaban aisladamente síntomas como fogajes y resequedad vaginal con una p

Albertazzi y colaboradores evaluaron el efecto de las IF en el número e intensidad de los fogajes en un grupo de 104 mujeres posmenopáusicas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con un seguimiento a doce semanas.

Se aleatorizaron así:

51 mujeres recibían 60 gr. de proteína de soya/día que contenían 66 mg de IF y 53 mujeres 69 gr de proteína placebo/día.

El promedio basal de fogajes en 24 horas fue de 11 pacientes/día. Después de doce semanas de tratamiento reportaron una disminución del 25% de fogajes en el grupo placebo y 45% de reducción de fogajes en el grupo con FE, con una p<0.0115.

En un estudio multicéntrico observacional, no aleatorizado, abierto, con seguimiento de cuatro meses, realizado en 190 mujeres menopáusicas a quienes se suministró una cápsula de 17.5 mg de IF cada doce horas, Albert A. y colaboradores evaluaron las siguientes variables: sofocos, trastornos del sueño, ansiedad, ánimo depresivo, sequedad vaginal, pérdida de la libido y dolor óseo.

Reportaron que el 82% de las mujeres presentaron disminución de los fogajes en un promedio de 47.8% (equivalente a cuatro episodios de sofocos/d); esta disminución fue estadísticamente significativa con un p

Baird D. y colaboradores en una investigación aleatorizada, controlada con placebo, con 91 mujeres en estado posmenopáusico, evaluaron las concentraciones séricas de FSH, LH, SHBG y citología hormonal.

El grupo de tratamiento activo recibió 165 mgr de IF por día. No hubo cambios estadísticamente significativos en los niveles hormonales comparados con la línea de base.

Se observó un incremento en el índice de maduración vaginal, pero no hubo diferencia significativa con el grupo placebo 17. Sylvie Dodin y colaboradores en un trabajo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 199 mujeres menopáusicas a quienes les suministraron 40 gr/d de lina 24, utilizando como placebo germen de trigo.

Después de un seguimiento a doce meses, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en los síntomas vasomotores, concentración de colesterol y densidad ósea DMO 18.

Jacobson J. y colaboradores realizaron un trabajo con 85 pacientes sobrevivientes de cáncer de seno y con síntomas vasomotores, a quienes suministraron Black Cohosh (cimicífuga racemosa) de manera aleatorizada, doble ciego y controlada.

El resultado fue que tanto en el grupo placebo como en el tratado hubo disminución de los síntomas vasomotores pero sin ninguna diferencia estadística 19.

Por el contrario, Osmer R. y colaboradores, en un trabajo doble ciego aleatorizado y controlado con placebo, en 304 mujeres en la fase temprana de la menopausia (edad promedio 54 A.) a quienes suministraron 40 mg al día de extracto isopropanólico de Black Kohosh (Remifemin) con seguimiento a tres meses, reportaron una mejoría significativa en el grupo tratado, con p<0.00120.

Los comentarios hechos a este estudio por Montemuro nos hacen ver que no tuvo el poder suficiente para medir variables de seguridad; sin embargo, la adherencia al tratamiento fue del 91% y no hubo eventos adversos significativos.

Vale la pena anotar que en esta investigación no se mencionan las fuentes de financiación 21.

Efectos Cardiovasculares

Hay evidencia que respalda la hipótesis de que el consumo de FE en la dieta contribuye a la baja incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV) en poblaciones asiáticas y en individuos vegetarianos.

Hay diversos mecanismos para explicar los efectos cardiovasculares de los FE:

1.  El incremento en la excreción de ácidos biliares.
2.  Degradación de LDL.
3.  Aumento en la remoción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) presentes en el suero, por parte del hepatocito
4.  Acción antioxidante y disminución de la agregación plaquetaria.

La genisteína y la daidzeína en menor proporción brindan protección frente a los efectos citotóxicos de las LDL oxidadas. La genisteína inhibe la producción de peróxido de hidrógeno y aumenta la actividad de enzimas antioxidantes como la catalasa y la peroxido-disputasa. 22

La genisteína es capaz de bloquear la expresión de las moléculas de adhesión intercelular y vascular (ICAM-1 y VCAM-1) en las células endoteliales. Las IF también parecen inhibir la agregación plaquetaria a través de la inhibición de la entrada de serotonina a la plaqueta. Además la genisteína reduce la sensibilidad plaquetaria a su activación y agregación, así como su activación en presencia de vasoconstrictores 23-25.

Evidencia Clínica de los Efectos Cardiovasculares

A partir de algunos hallazgos en primates, como los encontrados en monos Rhesus en los cuales el suplemento con proteína de soya produjo un efecto hipocolesterolémico tanto en machos como en hembras, con disminución del 30 al 40% de las concentraciones séricas de colesterol total (CT), del LDL y del VLDL, comparadas con los controles, se pensó que podría presentarse una respuesta similar en el humano 26.

Otro estudio ha investigado los efectos de la proteína de soya en dos grupos de macacos cynomolgus machos a los cuales se les suministró de manera aleatorizada una dieta aterogénica sin FE y al otro grupo una dieta de soya intacta (con FE).

Encontraron que el grupo con soya completa tenía CT, LDL y VLDL disminuidos y HDL alto.

Igualmente la extensión de la aterosclerosis de la arteria coronaria fue insignificante; la respuesta dilatadora en las arterias coronarias ateroscleróticas fue mayor en los monos alimentados con la soya intacta comparados con los alimentados con dieta sin FE en quienes la placa ateromatosa fue detectada 27.

Se debe tener en cuenta que los trabajos muestran que los monos tienen una mejor capacidad para convertir la daidzeína a equol que los humanos y por lo tanto es de esperar que las respuestas no sean totalmente extrapolables a los humanos.

Susan M. Potter y colaboradores en un trabajo aleatorizado con 66 mujeres (edad promedio 61.2 A) seguidas durante 24 semanas establecieron tres grupos de tratamiento: uno con alimentos fortificados con soya que contenían 55.6 gr de IF/d; un segundo grupo con 90 gr de IF/d y un tercer grupo con 40 gr de proteína obtenida de caseína.

Observó que había una reducción del 6% del colesterol total y del 7% del colesterol no-HDL (p<0.05) en los grupos que recibieron IF.

Llama la atención que las mujeres que consumieron 55.6 gr al día presentaron un mayor impacto que las que consumieron 90 gr; pero la diferencia entre estos dos grupos no fue estadísticamente significativa 28.

Nestel P. y colaboradores reportan en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 26 mujeres posmenopáusicas seguidas durante diez semanas. Se les suministraron 40 y 80 mg por día de isoflavona, conteniendo daidzeína, genisteína, formononetina y biochanin.

Se les midió la distensibilidad arterial sistémica por ultrasonido doppler vascular periférico; también les midieron el LDL y HDL, y se encontró que con ambas dosis había una tendencia a la disminución del primero y aumento del segundo pero sin significancía estadística.

El incremento de la distensibilidad arterial sistémica comparada con la línea de base fue en general estadísticamente significativo tanto con 40 como con 80 mg. de IF ( p = 0.032 y p = 0.021 respectivamente).

En este trabajo se retiraron nueve mujeres (34%) por síntomas menopáusicos que requirieron TRH convencional29. Posteriormente de nuevo Nestel P. y colaboradores en un trabajo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 21 mujeres (6 perimenopáusicas, 1 premenopáusica, 14 posmenopáusicas) a quienes administraron 80 mg/día de IF.

Después de 10 semanas de terapia fue medida la distensibilidad arterial sistémica en los dos grupos y se encontró una mejoría del 26% en el grupo de tratamiento activo (p<0.001). No hubo cambios en el LDL al comparar con la línea de base30.

Siyan Zhan y Suzanne Ho

Siyan Zhan y Suzanne Ho en un meta-análisis reciente en el cual escogieron 23 trabajos bien controlados publicados entre 1995 y 2000 que analizaran la influencia de covariables en el cambio neto de los lípidos, reportaron que la proteína de soya con IF intacta estuvo asociada con unas disminuciones significativas en el CT de un 3.77%, en las LDL de 5.25% y en los triglicéridos del 7.27%. Hubo además un incremento significativo de 3.03% en el HDL.

La reducción total del colesterol total y LDL fue mayor en hombres que en mujeres. La concentración inicial de colesterol total tuvo un efecto importante sobre los cambios en el colesterol total y HDL especialmente en pacientes con hipercolesterolemia.

Los estudios con cantidades de IF mayores de 80 mg/día mostraron mejor efecto sobre el perfil lipídico.

Se observó que el efecto sobre el colesterol total y LDL ocurrió después de un corto tiempo de intervención, mientras que los efectos en HDL solo se observaron en estudios de más de doce semanas de duración. Mientras que las tabletas que contenían extractos de isoflavona de soya no tuvieron un efecto significante sobre la reducción del colesterol total 31.

Por el contrario, en un análisis crítico de la literatura disponible hasta el momento, Dewell y colaboradores evaluaron el efecto de la proteína de soya y las isoflavonas sobre las concentraciones de colesterol y concluyeron que los trabajos con buena evidencia científica no son tantos como es generalmente percibido y muestran, además, discrepancias en los efectos hipocolesterolémicos detectados.

Debido a la variabilidad y escasa magnitud de los efectos hipolipemiantes observados, quedan grandes interrogantes acerca del verdadero impacto clínico que pudieran tener 32.

Efectos en masa Ósea

Los fitoestrógenos interaccionan con los receptores ß-estrogénicos del tejido óseo, favoreciendo el mantenimiento de la masa ósea a través de la inhibición de la actividad osteoclástica y, por lo tanto, de la acción antiresortiva 33. Además actúan en la regulación de la actividad osteoclástica los factores de

crecimiento como las citoquinas y varias de éstas son vías mediadas por tirosinaquinasa, la cual puede ser influenciada por genisteína.