Sensibilidad a la insulina, síndrome metabólico y diabetes

Dos reportes del estudio Swan Genetics –polimorfismo de hormonas sexuales esteroideas–tienen asociaciones limitadas con HDL Cholesterol y APOA-1, y fuertes asociaciones

Menopausia al día
Hallazgos relacionados con resultado de salud y variantes genéticas del metabolismo de las hormonas sexuales esteroideas han salido del estudio Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) Genetics Study.

El estudio SWAN Genetics es un componente de estudio longitudinal SWAN y describe características genéticas seleccionadas de atributos relacionados con la salud durante la transición menopáusica en mujeres afroamericanas, caucaso-americanas y chinas y japonesas en los Estados Unidos. El estudio SWAN reclutó mujeres menstruando, entre 34 y 52 años, que no estaban usando hormonas exógenas.

Se desarrollaron líneas celulares y genotipos en 1.757 participantes. Genes del metabolismo de las hormonas sexuales esteroideas se evaluaron para genotipo y frecuencia de acuerdo a la raza / etnicidad.

Un total de seis genes (27 polimorfismos simples de nucleótidos, SNPs) se relacionaron con varios resultados de salud incluyendo lípidos y diabetes mellitas (DM), entre otros. Los siguientes dos reportes se relacionan con hallazgos de asociaciones genéticas con metabolismo de lípidos y carbohidratos:

Sex steroid hormone polymorphisms, high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein A-1 from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Am J Med 2006; 119 (Suppl 1): S61-S68.

SOWERS MR, SYMONS JP, JANNAUSCH ML, CHU J, KARDIA SR.

Esta porción del estudio SWAN encontró que hay una fuerte asociación entre los genes relacionados con la biosíntesis de hormonas sexuales esteroides y el metabolismo con sensibilidad a la insulina, el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina por medición del modelo homeostático, y la DM que varió por raza y etnicidad.

Genética. El DNA se extrajo de 1.538 mujeres en el SWAN, de la cuales se obtuvo glicemia en ayunas, estatus de M y clasificación del síndrome metabólico. El estudio evaluó asociaciones entre estos tres desórdenes del metabolismo de los carbohidratos y variante SNP de los genes que intervienen en la síntesis de hormonas sexuales esteroideas en mujeres de cuatro grupos étnicos / raciales descritos anteriormente.

Nivel de Evidencia: II-2

Aunque algunas asociaciones pueden existir entre variantes genéticas de SNP en receptores de estrógenos, estas asociaciones no son consistentes entre los grupos étnicos y raciales, y los que existen no incluyen de manera consistente lipoproteínas de alta densidad (HDL) y su primaria apolipoproteína, ApoA-1. El propósito de este estudio fue relacionar las variantes SNP en los genes de receptores de estrógenos REá y REâ a HDL colesterol y Lipoproteína ApoA-1 en mujeres de cuatro grupos étnicos/raciales que estaban en la premenopausia o perimenopausia.

Las participantes fueron 1.520 de las mujeres que participaron en el estudio SWAN Genetics, las cuales habían colectado muestras de sangre para análisis de lípidos y hormonas y se habían extraído DNA para genotipo.

Cada participante tenía útero y ovarios intactos, y no estaba tomando hormonas exógenas. El estudio pensó medir si las variaciones en polimorfismos de genes de estrógenos estaban asociadas a niveles de colesterol HDL y ApoA-1 circulantes y si esas asociaciones estaban alteradas por los niveles de estradiol circulantes.

La asociación genética con HDL colesterol y ApoA-1 varió considerablemente en los cuatro grupos étnico/raciales (afroamericanas, caucasoamericanas, chinas y japonesas). Se examinaron un total de siete SNPs de genes de Reá y REâ (ESR1 y ESR2) . Los valores promedio de HDL para mujeres en premenopausia y perimenopausia fueron de 1.47 mmol/L y 1.51 g/L, respectivamente.

El estudio encontró algunas asociaciones con genotipos ESR1 y ESR2 y niveles de HDL y su precursor, ApoA-

1. Sin embargo, la causalidad de estos genes en el papel de los resultados cardiovasculares no se puede establecer porque no hubo asociaciones consistentes con los grupos étnicos/raciales, ni hubo una asociación consistente con los niveles de HDL colesterol ni ApoA-1 y aun en los grupos de mujeres afro-americanas y caucasoamericanas que tenían poder para detectar diferencias importantes que podrían haber sido adecuadas, hubo solo una significancia estadística marginal.

Se piensa que las mutaciones de los receptores estrogénicos afectan los niveles de colesterol HDL y ApoA-1 a través de cambios en el metabolismo del estradiol. Las hormonas sexuales esteroideas median la actividad biológica a través de receptores estrogénicos y pueden modular los riesgos de enfermedad cardiovascular a través de su impacto en los lípidos. Sin embargo, estos hallazgos proveen evidencia limitada de asociaciones genéticas con los lípidos que puedan explicar los efectos cardiovasculares de la premenopausia.

The association of genetic polymorphisms in sex hormone biosynthesis and action with insulin sensitivity and diabetes mellitus in midlife women. Am J Med 2006; 119 (Suppl 1): S69-S78. LO JC, ZHAO X, SCUTERI A, BROCKWELL S, SOWERS MR.
Nivel de Evidencia: II-2

Hay dos fuertes asociaciones entre genes involucrados en biosíntesis y metabolismo de hormonas esteroideas y con sensibilidad a la insulina, síndrome metabólico, resistencia a la insulina por el método homeostático, y DM que varía de acuerdo a la raza y etnicidad, fue lo que encontró esta porción del estudio SWAN Genetics. DNA extraído de 1.538 mujeres en el SWAN, y se les determinó glicemia en ayunas, y estatus de DM y clasificación de síndrome metabólico. El estudio evaluó las asociaciones entre esos tres desórdenes de carbohidratos y variantes de SNPs de los genes que dan inicio a la síntesis de hormonas esteroideas en cuatro grupos étnicos/raciales descritos antes.

Se examinaron las SNPs (polimorfismos de nucleótidos simples) de los genes que codifican aromatasa (CYP19),17 β hidroxiesteroide, dehidrogenasa (17HSD) tipo I y receptores estrogénicos α (SR1) y β (SR2).
El síndrome metabólico se encontró en el 20% de las mujeres chinas, 22% de las japonesas, 28% de las caucaso-americanas y 43% en las afroamericanas. La DM se encontró en el 3% de las mujeres chinas, 4% en las japonesas, 7% en las caucaso-americanas y 19% en las mujeres afroamericanas. Los SNPs en el gen CYP19 se asociaron con la sensibilidad a la insulina y DM en los grupos étnico/raciales afro-americanos, caucasoamericanas, y japonesas. SNPs del ESR1 se asoció con sensibilidad a la insulina en las japonesas y las chinas; SNPs del ESR2 se asoció con el síndrome metabólico en las japonesas y chinas también.
SNPs en el gen de la 17HSD se relacionó fuertemente con DM en las caucaso-americanass y las afro-americanas. La asociación de mujeres caucasoamericanas no ha sido reportada previamente. Este estudio demostró que parece que la composición genética ejerce un profundo efecto en el metabolismo de los carbohidratos

Comentario. Estos dos estudios son muy interesantes y en ellos nunca hubiera pensado la medicina tradicional. Ambos sugieren la importancia de los efectos de las variaciones genéticas sobre la respuesta de los sujetos al tratamiento a un resultado. Ambos artículos reportan estudios de genotipos de formación o acción de estrógenos en un grupo grande de mujeres normales del estudio SWAN.

Más de 1.500 mujeres participaron en cada uno de estos estudios genéticos. El primer estudio, realizado por Sowers y colaboradores, intentó establecer la relación entre varios polimorfismos simples de nucleótidos (SNPs) de los genes de receptores estrogénicos (REa y REb) y el perfil lipidito (HDL, LDL, o ApoA-1). Los diferentes grupos étnicos de mujeres tenían diferentes polimorfismos simples relacionados con HDL, LDL o ApoA-1 altos o bajos. Tales diferencias trasladan a niveles mayores o menores de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV). La importancia clínica de estos hallazgos es que los riesgos para ECV en los diferentes grupos étnicos varían por la variación en los genes para el receptor de estrógenos.

Dependiendo del polimorfismo, los receptores pueden resultar en más o menos actividad estrogénica en las personas. Por ejemplo, en una acción más baja (debido a un pobre receptor) para estrógeno podría resultar en un HDL más bajo (menos protector para esas mujeres en términos de ECV). Aunque todavía hay un largo camino por recorrer para probar este punto, podrían explicarse bien las diferencias entre la incidencia de ECV en diferentes grupos étnicos.

El segundo artículo, elaborado por Lo y colaboradores, mira el efecto de las variaciones en los genes del control de formación de estrógenos (el gen de CYP19 y el gen de 17HSD) o de actividad estrogénica (genes para los receptor de estrógenos).

El polimorfismo para los genes para CYP(o 17HSD) resultaría en los individuos con niveles de estradiol más bajos. El polimorfismo de los receptores de estradiol (ya sea α o β) resultaría en menos efecto de estradiol en relación con la normal producción de estradiol. Son clínicamente muy importantes, como lo dicen los artículos, ya que la incidencia del síndrome metabólico en mujeres afro-americanas en este grupo de edad (40-55 ) es de 43% con 19% con DM.

De las mujeres caucaso-americanas, 28% tenían síndrome metabólico con 7% de prevalencia de DM. En las mujeres afro-americanas y las caucasoamericanas, los polimorfismos del gene 17HSD
(requerido para convertir estrona a estradiol) se asociaron con DM, pero no en las mujeres asiáticas.

Entre las mujeres asiáticas, el síndrome metabólico se vio en 20% y DM en 3% Polimorfismos diferentes del gen ESR2 (el cual controla la formación de receptor REβ) se asociaron con mayor riesgo de tener síndrome metabólico en las mujeres asiáticas, pero no en los otros grupos étnicos. Un polimorfismo específico CYP10 con aumento en la conversión de testosterona a estradiol, se encontró asociado con mejor sensibilidad a la insulina en el grupo de mujeres afroamericanas.

Menor actividad de aromatasa había sido mostrada previamente, lo que resultó en resistencia a la insulina (un riesgo de base para el desarrollo de DM). Algunas de esas diferencias pueden ser importantes solo en mujeres posmenopáusicas donde las enzimas involucradas en la formación de estradiol de otros precursores resultara en cambios sustanciales en la formación de estradiol en oposición a las mujeres premenopáusicas donde la producción ovárica de estradiol puede sobrepasar cualquiera de esos cambios.

Así, las variaciones de genes en la formación de estradiol o de receptores de estrógenos pueden alterar el desarrollo de enfermedades significantes. Estas variaciones pueden explicar algunas de las diferencias en el resultado de ensayos clínicos hechos en diferentes grupos étnicos.

Ruth Freeman, MD
Professor of Medicine
Professor of Obstetrics and Gynecology
Albert Einstein College of Medicine
New York, NY