Las estatinas bajan los niveles de proteína C-reactiva asociándose a mejores resultados cardiovasculares

Artículo 1. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 29-38.

Nissen se, tuzcu em, schoenhagen p et al, for the reversal of atherosclerosis with aggressive lipid lowering (reversal) investigators

Artículo 2. Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT–TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20-28.

Ridker Pm, Cannon Cp, Marrow D Et Al, For The Pravastatin Or Atorvastatin

Evidencia Nivel I

Artículo 1. La terapia intensiva con estatinas provee mayores beneficios que la terapia moderada con estatinas, en la reducción de los niveles de los lípidos y la proteína C-reactiva (PCR) en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC), de acuerdo con los datos del Reversal of Atheroesclerosis con el estudio

Agressive Lipid Lowering (REVERSAL), un estudio aleatorizado y controlado. Un total de 502 hombres y mujeres (promedio de edad 56 años; 28% mujeres) con EAC documentada con angiografía y con proteínas de baja densidad, LDL de 125 a 210 mg/dL (3,23-5,43 mmol/L) se aleatorización para recibir dosis diarias de 40 mg de pravastatina (Pravachol) u 80 mg de atorvastatina (Lipitor). Los objetivos finales fueron progresión de la arteriosclerosis a la ultrasonografía intravascular y los niveles de lipoproteínas y PCR.

A los 18 meses, el total promedio de niveles de LDL fue de 94,5 mg/L (2,44 mmol/L), una reducción significativa (p 0,001) de 150,2 mg/ L (3,88 mmol/L) de base.

El total promedio de los niveles de PCR disminuyó de 2,9 mg/dL de base a 2,3 mg/dL a los 18 meses de seguimiento. La reducción en ambos, LDL colesterol y PCR mayores que el promedio, se asociaron significativamente con más bajas tasas de progresión de arteriosclerosis que la reducción debajo de la media. El grupo que recibió la dosis más alta de estatinas atorvastatina) tenía menores tasas de progresión de arteriosclerosis que los de más baja dosis pravastatina). Una disminución total promedio de 0,4 mmol versus un aumento promedio de 5,1 mmol, respectivamente (p 0,05).

Artículo 2. Los resultados cardiovasculares con terapia de estatinas son a menudo mejores con bajos niveles de PCR que en aquellos con niveles más altos, sin importar sus niveles de LDL, de acuerdo con este estudio aleatorizado.

Los 3.645 hombres y mujeres (edad promedio 58 años, 22% mujeres) con síndrome coronario agudo se asignaron aleatoriamente a provastatina Provachol) 40 mg/día y a atorvastatina Lipitor) 80 mg/día. Se valuaron los niveles de LDL y PCR para asociarlos a las tasas de recurrencia de infarto agudo del miocardio y muerte por causas coronarias. La duración promedio del estudio fue de 24 meses. En aquellos en quienes la terapia con estatina redujo los niveles de LDL por debajo del promedio de 70 mg/dL (1,8 mmol/L), la tasa de eventos coronarios ajustada fue significativamente menor que en aquellos con niveles por encima de 70 mg/dL, –2.7 versus 4,0/100 personas-año, respectivamente (p 0,008). Resultados similares se encontraron para los niveles de PCR. Los participantes con niveles de PCR debajo del promedio de 2 mg/L tuvieron una tasa global de eventos de 2,8/100 personasaño comparada con 3,9/100 personas-año para aquellos con niveles de PCR más altos (p 0,006).

Cuando los resultados se combinaron, el grupo con altos niveles de LDL-colesterol (es decir, por encima de 70 mg/dL) tenía tasas de eventos de 4,6 y 3,2/100 personas año, respectivamente, para aquellos con niveles de PCR por encima y por debajo de 2 mg/L.

En el grupo de bajo LDL-colesterol, las tasas fueron de 3,1 y 2,4 para aquellos con niveles de PCR más altos y más bajos, respectivamente.

La más baja tasa de eventos (1,9/ 100 personas-año) ocurrió en aquellos con niveles de LDL por debajo de 70 mg/dL y PCR por debajo de 21 mg/L.

Comentario. Estos dos reportes son análisis post hoc de dos estudios más grandes, y miran diferentes protocolos de terapia con estatinas usando diferentes dosis y diferentes objetivos finales. En el primer artículo se midieron objetivos finales subrogados. Por definición, los investigadores midieron un indicador parcial de la carga arterioesclerótica.

El segundo artículo miró hacia puntos más fuertes. El análisis de sobrevida se usó para determinar los RR de muerte después de síndrome coronario agudo.

El mensaje de cada uno de los estudios es que los niveles de proteína C-reactiva, un reflejo reflejo de inflamación, pueden ser tan buenos como la monitoría de LDL como marcador para indicarnos cuando tratar con estatinas y con qué objetivo. Cada artículo sugiere que manteniendo esos marcadores tan bajos como sea posible se asocia menos carga de enfermedad a menos eventos.

El argumento es que estos mecanismos son independientes. Sin embargo, el lector debe ser cauto, pues estos análisis post hoc son por definición hipótesis generadoras de argumentos únicamente.

En este punto no podemos tomar los hallazgos y aplicarlos en el manejo de pacientes.

Los protocolos originales se diseñaron para hacer varias preguntas.

El método y lo completo de la aleatorización no se reportan en estas dos investigaciones con relación a estos marcadores. No sabemos cómo se compararon todas las variables demográficas en cada grupo antes de las intervenciones. En general, un análisis post hoc quizás es peligroso. La mecánica intrigante de cómo la inflamación podría afectar la muerte del miocardio y si la monitoría con PCR probara ser una reflejo útil de la continuación del proceso.

Los autores puntualizan que debemos esperar estudios clínicos apropiadamente diseñados para probar las hipótesis generadas aquí. La hipótesis necesita deletrearse para tener evidencia significativa antes de que el estudio se diseñe.

Robert A. Wild, MD, PhD, MPH
Professor of Reproductive Endocrinology
Adjunct Professor of Epidemiology and
Biostatistics
Adjunct Professor of Medicine (Cardiology)
Oklahoma University Health Sciences Center
Oklahoma City, OK

Comentario. La proteína C-reactiva es un marcador para inflamación que está altamente asociado con resistencia a la insulina y exceso de adiposidad. Muchos estudios han mostrado un aumento gradual de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria con altos niveles de PCR y que este riesgo es independiente de otros factores de riesgo cardiovascular. En el 2003, sin embargo, el Centers for Disease Control y la conferencia de consenso de la American Heart Association [Pearson Circulation 2003] concluyeron que no hay suficiente evidencia que indique que la PCR podría realizarse rutinariamente o que reducir los niveles elevados de PCR deberían ser objetivos del tratamiento.

En el estudio REVERSAL, la reducción de PCR inducida por las estatinas fue asociado independientemente con reducción de la progresión de la arteriosclerosis coronaria, medida por ultrasonido intravascular. El estudio PROVEIT indicó que los niveles de PCR en tratamiento debajo de la mediana (< 2 mh/L) están asociados con reducción en la enfermedad arterial coronaria, independiente del LDL-colesterol. Tampoco es claro si los últimos resultados son debidos solamente al efecto del tratamiento con estatinas sobre los niveles de PCR; los dos estudios tomados juntos sugieren que, al menos en los pacientes con enfermedad coronaria, la efectividad del tratamiento con estatinas para reducir el riesgo de la progresión de las enfermedades puede ser medida monitorizando los niveles de PCR así como los niveles de lipoproteínas (un estudio prospectivo diseñado para medir esta sugerencia en el contexto de prevención primaria está en este momento en progreso). Para pacientes con enfermedad coronaria cuyos niveles de LDL están en los niveles deseados, pero los niveles de PCR están altos (> 3 mg/L) con dosis submáximas de estatinas, se debe considerar una medición posterior de las dosis estatinas para reducir los niveles de PCR. Se debe reconocer, sin embargo, que la prueba del beneficio de este enfoque no se ha dado y que hay una potencial toxicidad relacionada con la dosis.

Hasta que haya más información, una práctica más prudente es usar los niveles elevados de PCR como una razón adicional para animarlos a bajar de peso, una medida para bajar el PCR que tiene muchos otros beneficios en la salud.

Ronald M. Krauss, MD
Director of Atherosclerosis Research
Children’s Hospital Oakland Research
Institute
Oakland, CA
Adjunct Professor
Department of Nutritional Sciences
University of California at Berkeley
Berkeley, CA