Manejo de menopausia sintomática en una paciente con riesgo cardiovascular. Reporte de dos casos

Presentación de casos

* Profesor Titular del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad del Valle. Endocrinología, Menopausia y Reproducción Humana.
** Residente Rotante de la Universidad Metropolitana, Barranquilla.
*** Residente Rotante de la Universidad Sur Colombiana, Neiva.

Gustavo Gómez Tabares*, Claudia Díaz Lorduy**, Tania Orjuela***

Introducción

Los niveles de estrógenos en la etapa fértil de la vida parecen proteger a las mujeres de una manifestación temprana de enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.

Antes de la menopausia, las mujeres presentan menos riesgo de enfermedad cardiovascular que los hombres, pero a partir de entonces, los riesgos de las mujeres aumentan. Los últimos estudios de la terapia de reemplazo hormonal (WHI-TEP y HERS) revelaron un aumento aparente en el cáncer (Ca) de mama (no significante), enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y embolismo pulmonar (significante), por lo tanto nos hemos visto obligados a implementar nuevas alternativas farmacológicas y estrategias de prevención, para combatir algunas de las consecuencias adversas a la salud en esta etapa de la vida. Queremos compartir la experiencia clínica de dos casos de pacientes con enfermedad cardiovascular y menopausia sintomática, en las cuales hemos empleado terapias farmacológicas no hormonales para su manejo sintomático, atenidos a los últimos resultados de los estudios aleatorizados de TRH.

Caso No. 1

Mujer de 57 años, natural de Girardot y procedente de Cali, ocupación: ama de casa, que viene por primera vez a la consulta de menopausia, refiriendo que hace más o menos un año ha venido presentando fogajes diurnos y nocturnos, sudoración, ansiedad, nerviosismo, cambio en el estado de ánimo, cefalea, dolor osteoarticular, cansancio, e incontinencia de esfuerzo.

Antecedentes Personales

•  Ginecobstétricos: G3P3A0C0V3 Planificó con AO durante 13 años.
•  Patológicos: Hipotiroidismo. Diagnóstico de angina estable por cardiología.
•  Quirúrgicos: Histerectomía abdominal por Ca in situ de cérvix en 1998.
•  Farmacológicos: Levotiroxina 75 mg diario. Sirdalud, amitriptilina, acetaminofén, calcio.
•  Tóxicos:(-) Alérgicos: (-).
•  Antecedentes Familiares: Ca de seno (hermana), Ca de piel (hermana), Ca de tiroides (sobrin

Examen Físico

Paciente en buenas condiciones generales, alerta, conciente, afebril, hidratada.
Signos vitales: TA 130/90. FC 88 x min.
FR 16 x min. Conjuntivas rosadas.

1. Cardiopulmonar: ruidos cardiacos rítmicos, no soplos, pulmones bien ventilados sin sobreagregados.
2. Abdomen: blando, depresible, no doloroso, no masas ni megalias.
3. Genitourinario: genitales externos normoconfigurados, vagina atrófica, cúpula bien suspendida.
4.  Extremidades: no edemas.
5.  Neurológico: sin déficit.

Impresión Diagnóstica

1. Hipotiroidismo en tratamiento.
2. Menopausia sintomática.
3. Angina estable.
4. HTA estadio I.

Informe de exámenes de Laboratorio

• RX columna cervical: Disminución de la densidad ósea, escoliosis.
• Densitometría ósea: Osteoporosis.
• Mamografía: Birads II.

La paciente posteriormente consulta a Medicina Interna por presentar un cuadro clínico de aproximadamente 5 meses de evolución de dolor precordial tipo picada, con palpitaciones, relacionado con el esfuerzo, asociado a diaforesis, náuseas, y que cede con el reposo. Refiere además disnea de medianos esfuerzos, al examen físico le encuentran cifras tensionales elevadas (150/110), y le hacen un diagnóstico de angina estable e HTA estadio I y le inician tratamiento farmacológico con ASA, lovastatina, metoprolol.

Juicio Clínico

Evaluando la paciente, se decide no iniciar la terapia de reemplazo hormonal, debido a su riesgo cardiovascular dado por dislipidemia, angina e hipertensión arterial. Se decide dar manejo con fluoxetina para sus síntomas vasomotores, y calcio y alendronatos para su osteoporosis.

Tratamiento

• ASA 100 mg/día.
• Lovastatina 20 mg en la noche.
• Metoprolol 50 mg cada 12 horas.
• Fluoxetina 20 mg/día.
• Alendronato 70 mg. 1 tab c/7 días.
• Carbonato de Calcio 600 mg V:O día.
• Dieta hipocalórica, sin sal, pobre en colesterol y grasas saturadas y rica en calcio.
• Se aconseja la práctica regular de ejercicio físico (caminar 30-45 min. 5 días a la semana).

Caso No. 2

Motivo de consulta

Paciente de 52 años, origen y procedencia: Condoto (Chocó)/Cali, remitida para evaluación diagnóstico-terapéutica de menopausia en enero 22/04. Estado civil: unión libre. Escolaridad: cuarto año de primaria.

Historia actual

Paciente que consulta al servicio de menopausia en enero de 2004 por oleadas de calor, resequedad en la piel, depresión, acompañados de tres meses de amenorrea, sin ninguna otra sintomatología.

Antecedentes Personales

Patológicos: hipertensión arterial hace 10 años, angina estable diagnosticada en dic/02 y en seguimiento. Quirúrgicos: negativos. Alergias: negativos. Fuma: negativo. Fracturas: negativo.

Fármacos: captopril 50 mg /12 H, lovastatina 20 mg (60 mg/día), hidroclorotiazida 25 mg/día, ASA 100 mg/día, omeprazol 20 mg/día.

GO: menarca 14 años. Inicia vida sexual a los 17 años, 2 compañeros sexuales. FUM: dic/16/03 (8 meses de amenorrea) G4P4 ETS: negativo. Planificación: negativo. Citología: dic/03: negativo para malignidad.

Antecedentes Familiares: Hermana hipertensa y madre cardiópata.

Examen Físico

Peso: 67 kg. Presión arterial en de cúbito: 120/80 mmHg. Frecuencia cardíaca: 80 lat./min. Normocefala: cabellos bien implantados, fondo de ojo normal, conjuntivas rosadas, mucosa oral húmeda, cuello móvil sin adenopatías.

Cardiopulmonar: pulmones claros, bien ventilados, sin ruidos sobreagregados. Corazón: ruidos cardíacos rítmicos, bien timbrados, no soplos.

Abdomen: blando, depresible, con presencia de panículo adiposo, no masas, no megalias, no dolor a la palpación profunda ni superficial.

Geniturinario: externamente normoconfigurado.

A la especuloscopia paredes vaginales rosadas, se observa escaso flujo blanquecino no fétido.
Cuello de apariencia sana, desviado a la derecha. Tacto vaginal: cuello de consistencia dura, móvil, de más o menos 2 cm de largo. Útero en AVF. De 8 cm de longitud, no doloroso a la movilización, de contornos regulares.
Extremidades: pulsos periféricos conservados, no edemas.

Exámenes de Laboratorio

Hematocrito 39%.
Hemoglobina 12.6 gr/L.
Glucosa 86 mg/dl.
Colesterol 316 mg/dl.
Triglicéridos 461 mg/dl.
HDL-c 55 mg/dl.
LDL-c 169 mg/dl. Mamografía: hallazgos indeterminados, probablemente benignos.

Impresión Diagnóstica

1. Hipertensión arterial crónica.
2. Dislipidemia mixta.
3. Menopausia sintomática.
4. Angina estable.

Juicio Clínico

Evaluando la paciente se decide no iniciar la terapia de reemplazo hormonal debido a su riesgo cardiovascular dado por dislipidemia, angina e hipertensión arterial. Se decide dar manejo con fluoxetina para sus síntomas vasomotores. Además, se prescribe tratamiento con:

• Dieta hipocalórica, sin sal, pobre en colesterol y grasas saturadas.
• Se aconseja la práctica regular de ejercicio físico (caminar 30-45 min. 5 veces a la semana).

Tratamiento

• Fluoxetina 20 mg/día.
• Captopril 50 mg /12 H.
• Lovastatina 20 mg (60 mg/día).
• Hidroclorotiazida 25 mg/día.
• ASA 100 mg/día.
• Omeprazol 20 mg/día.

Discusión

La menopausia no es una enfermedad, es una fase fisiológica de la vida de una mujer. Debido a los cambios de su estado hormonal pueden asociarse los síntomas vasomotores, cambios en el metabolismo, nuevos factores de riesgo particularmente agresivos para el sistema cardiovascular, que podrían deberse al déficit de estrógenos. Los cambios del perfil lipídico, la obesidad, hipertensión, intolerancia de glucosa y diabetes mellitus, se han considerado como factores de riesgo cardiovascular. Por otra parte, la enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en mujeres mayores de 50 años, y más que el cáncer en nuestra población, en los Estados Unidos y en Europa¹.

Los riesgos relacionados con la postmenopausia se han atribuido principalmente a la interrupción abrupta de los estrógenos, a lo cual se pueden sumar otros factores como la inactividad física y/o un consumo elevado de grasas animales. Algunos mecanismos se han invocado como explicación de la acción de los estrógenos sobre el aparato cardiovascular y han sido comprobados en experimentación animal y en el laboratorio².

Los estrógenos actúan como vasodilatadores sobre el endotelio por varios mecanismos:

a) Potenciando la acción de las prostaciclinas.
b) Incrementando la producción de ÓXIDO NÍTRICO e inhibiendo la enzima de conversión de angiotensina en las células mioepiteliales.
c) Disminuyendo la reactividad vascular.
d) Mejorando el perfil hemodinámico.
e) Aumentando la sensibilidad a la insulina.

Interactúan con el metabolismo lipídico:

a) Incrementando las concentraciones de colesterol-HDL.
b) Reduciendo el colesterol total y
c) Reduciendo el colesterol-LDL, la lipoproteína a y el fibrinógeno.

Factores de riesgo cardiovascular en la mujer

La postmenopausia también se asocia frecuentemente con hipertensión, el factor más frecuentemente relacionado con enfermedad coronaria. La hipertensión es debida al aumento en el índice de masa corporal, a la insulinoresistencia, retención de sodio, viscosidad de sangre aumentada y deficiencia de estrógenos con aumento en la proliferación celular del músculo liso que determina un aumento en la resistencia vascular sistémica. La edad y la deficiencia del estrógeno son las causas más importantes de riesgo cardiovascular en la postmenopausia.

Se han identificado y aceptado factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en las mujeres como:

a)  Hipertensión. Aunque el impacto de la hipertensión en los índices de mortalidad entre las mujeres es menor, a medida que envejecen el efecto se hace más espectacular. En el caso de las mujeres con edad > 55 años, un aumento de PA sistólica >160 mm Hg con PA diastólica normal es predictivo de cardiopatía isquémica.
b)  Hábito tabáquico. Aunque siempre se ha considerado un hábito predominantemente masculino, en la actualidad es un hábito frecuente en mujeres en edad perimenopáusica.
c)  Dislipidemia. Se detecta riesgo importante principalmente con una disminución del colesterol-HDL (< 50 mg/dl) combinado con hipertrigliceridemia (> 400 mg/dl). Los datos adicionales del estudio Framingham y el estudio Donolo- Tel Aviv corroboran la potente relación entre el colesterol total y la cardiopatía isquémica en mujeres. También es importante señalar que en las mujeres el porcentaje de colesterol-HDL en el nivel de colesterol total disminuye con la edad, por lo tanto origina un aumento del cociente colesterol total/colesterol HDL dependiente de la edad (índice arterial).
d)  Diabetes mellitus. Se ha demostrado que la diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes en mujeres ancianas, con una prevalencia del 9% en mujeres > 65 años y un 25% en mujeres > 85 años.
e)  Obesidad. A lo largo de la vida de la mujer adulta la incidencia de obesidad aumenta el triple y alcanza una meseta aproximadamente a los 65 años. La obesidad se asocia con otros factores de riesgo, lo que hace aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares y muerte.

Inicialmente, y debido a la abundante información dada por los estudios clínicos observacionales, se llegó a la conclusión de que la TRH era benéfica en el manejo de pacientes menopáusicas sintomáticas y asintomáticas ya que prevenía los eventos cardiovasculares. Sin embargo, ensayos clínicos, controlados aleatorizados y doble ciego, recientes no han demostrado un efecto beneficioso de la TRH en la incidencia de eventos coronarios, y por el contrario, sí un aumento aparente en el riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y embolismo pulmonar. La reciente evidencia sugiere que la TRH puede tener un efecto deletéreo, incluso en la prevención de la enfermedad coronaria primaria. Lo anterior ha contraindicado la TRH no solo como prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares, sino que la ha contraindicado en pacientes con riesgo de ECV. Esto es más cierto con la TRH-TEP, que con la TRH-ET, porque en la última publicación de los datos del WHI, estrógenos solos, se reportó que aunque no había protección cardiovascular, tampoco había más riesgo cardiovascular. Ambas pacientes presentadas anteriormente tenían útero, lo que hacía inadecuado darles estrógenos solos.

En los últimos 15 años se han realizado diversos estudios de investigación sobre una variedad amplia de agentes para mejorar los síntomas vasomotores de la menopausia. Los agentes utilizados han incluido el acetato de megesterol, vitamina E, clonidina y varios antidepresivos como la paroxetina, fluoxetina, el citalopram, mirtazapina y venlafaxina. Sin embargo, el éxito en lo que se refiere a la eficacia demostrada de estos agentes en la reducción de los fogajes ha sido muy inconstante, siendo mejores los resultados para los agentes antidepresivos. Se ha observado anecdóticamente, que pacientes a las que se les han prescrito inhibidores de la recaptación de la serotonina, para tratamiento de la depresión, tienen menos fogajes. Se ha evaluado la habilidad de la fluoxetina para reducir los fogajes. En un ensayo clínico doble ciego, se suministró fluoxetina 20 mg/diarios durante 4 semanas o placebo. Se observó que la fluoxetina redujo los fogajes en un 50% comparado con un 36% con el placebo³.

Se han realizado estudios con otros antidepresivos como la paroxetina. Se ha suministrado a pacientes con Ca de mama, encontrándose una reducción en el 60% de los fogajes a las 6 semanas, comparado con otros antidepresivos. Parece haber un punto en la dosis-respuesta donde el antidepresivo reduce los fogajes y donde la droga empieza a producir los efectos indeseables³.

Se está promoviendo incluir la paroxetina en la lista creciente de agentes que mantienen el potencial del alivio de los fogajes. La dificultad es, sin embargo, la variación individual considerable que existe con respecto al grado de eficacia que se logrará. Aproximadamente el 30% de las mujeres tratadas con paroxetina pueden esperar una desaparición virtual de actividad de los fogajes. Sin embargo, el número de fogajes después de seis semanas de tratamiento estaba reducido de aproximadamente 7 por día a 3.4 por día con paroxetina, comparado con 4.6 por día con el placebo.

Los ensayos clínicos con paroxetina también han informado una reducción en los fogajes. En un ensayo, 27 mujeres completaron el período de estudio de 6 semanas. La reducción de la frecuencia de los fogajes fue del 67% (95% IC 0.56-0.79). Y la reducción en la severidad fue del 75% (95% IC 0.66-0.85), con mejoras significativamente estadísticas en la depresión, sueño, ansiedad y calidad de vida. Estos ensayos clínicos apoyan la evidencia de estudios en animales, que indican que la serotonina juega una papel importante en la termorregulación y que el aumento en la temperatura se asoció a una sobre estimulación de los receptores de serotonina en el hipotálamo. Los receptores de serotonina β median los efectos de la hipertermia que están probablemente equilibrados por los efectos hipodérmicos de los receptores de la serotonina α Ambos receptores pueden ser modulados por los estrógenos y los corticoides adrenales⁴.

La dosis de los antidepresivos usados para los síntomas menopáusicos está típicamente por debajo de aquellas recomendadas para tratar la depresión clínica, con el fin de que la eficacia en la reducción de los fogajes se relacione con una mejoría del estado de ánimo sin producir problemas cognoscitivos.

También se ha usado en pacientes con síntomas vasomotores el gabapentin, con el que se ha informado una disminución en los fogajes, cuando otras medidas no han sido eficaces. Las dosis fluctúan entre 100 mg/d a 300 mg/d6.

El veralipride es un agente antidopaminérgico con actividad antigonadotrópica. Ha sido utilizado en el tratamiento de los síntomas cardiovasculares y sicológicos asociados a la menopausia. Se comparó el suministro de 100 mg/d de veralipride y 1,25 mg/d de estrógenos conjugados, por 20 días, en un estudio doble ciego aleatorizado de 40 mujeres. La tolerancia fue parecida en ambos grupos y la reducción de los fogajes fue igualmente efectiva⁴.

En pacientes con antecedentes de histerectomía, como en el caso clínico No. 1, en las que se consideraría la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos solos, según el WHITE, la terapia aumenta el riesgo de ACV, disminuye el riesgo de fractura de cadera y es neutro en la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria y cáncer de mama. En pacientes con alto riesgo cardiovascular y síntomas vasomotores no es la terapia de elección, por los posibles fenómenos protrombóticos de los estrógenos.

Conclusión

En pacientes postmenopáusicas sintomáticas con factores de riesgo cardiovascular, donde la terapia de reemplazo hormonal está contraindicada, se precisa de tratamiento farmacológico no hormonal, asociado a tratamiento no farmacológico, dirigidos al control de los factores de riesgo cardiovascular. Tenemos una amplia gama de compuestos farmacológicos que debemos incluir en nuestro armamentario contra los molestos síntomas vasomotores en las mujeres peri y postmenopáusicas. Uno de ellos es la fluoxetina, con la cual estamos adelantando un estudio clínico para ver su efectividad en el control de los fogajes.

Referencias

1. Rossi R, Grimaldi T, Origliani G, Fantini G, Coppi F. Menopause and cardiovascular risk. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32(5-6): 325-328.
2. Valero Lance, Pilar. Enfermedad Cardiovascular y Menopausia. Informes de la SMVFIC.
3. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Menopause, Paroxetine reduced the frequency and severity of hot flushes in some postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 2827-2834.
4. Lorraine A, Fitzpatrick, MD. Alternatives to estrogen. Medical Clinics of North America. 2003; 87(5).
5. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up ( HERS-II) JAMA 2002; 288: 49-57.
6. C. Carolyn Thiedke, Nonhormonal Pharmacologic and Complementary Treatment of Menopause. Clinics in Family Practice 2002; 4(1).
7. Hulley S, Grady D, Busch T et al. For the Heart and estrogeni/progestin replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin fior secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women JAMA 1998; 280: 605-613.
8. Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. For the Women‘s Health Initiative Investigatorsestrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease N Engl J Med 2003; 349: 523-534.