Estrógenos y Demencia, Detalles del Women’s Health Initiative Memory Study* (WHIMS)

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* Nota del editor. Continuando con nuestra política de dejar constancia de hechos importantes en la evolución del conocimiento y desarrollo de la menopausia en todos sus aspectos, en esta sección publicamos los estudios resumidos sobre los continuos resultados finales de los últimos estudios aleatorizados que se desprenden del WHI, en este caso el WHIMS.

JAMA. 2002; 288: 2170-2172.

Editorial. Lon S. Schneider, MD

El estudio Women’s Health Initiative Memory (WHIMS), en la porción de estrógenos solos^10-11, fue diseñado teniendo en cuenta los antecedentes de estudios experimentales y observacionales. El WHIMS es un estudio anexo al WHI, un estudio controlado con placebo de terapia hormonal combinada con EEC 0.625 mg/día y AMP 2.5 mg/día para mujeres con útero^12-13 y EEC solos para aquellas mujeres con histerectomía^14-15. El WHI presentaba la oportunidad de sustentar determinaciones cognitivas longitudinales en estudios línicos lo suficientemente grandes para que la demencia como objetivo y el efecto de su tratamiento puedan ser detectados.

Sin embargo el WHI, planeado para 9 años de seguimiento para las 27 347 mujeres entre 50 y 79 años de edad que fueron reclutadas, terminó prematuramente. El grupo de EEC más AMP del estudio se terminó antes, después de aproximadamente 5 años, porque el seguimiento registró el aumento de los riesgos de enfermedad cardíaca coronaria, ACV y tromboembolismo venoso, y cáncer de mama, si bien los riesgos para fracturas de cadera y cáncer de colon disminuyeron¹⁴. Estos resultados fueron seguidos con los informes del estudio WHIMS de EEC más AMP vs. Placebo, los cuales revelaron un aumento del riesgo de demencia con EEC más AMP y ningún beneficio para el trastorno cognitivo leve o cognitivo global (estudiado por un test breve de determinación longitudinal, el modificado Mini-Mental State Examination [3MSE])^12-13.

En febrero del 2004, el grupo de EEC solos fue suspendido después de aproximadamente 7 años de seguimiento, por el aumento del riesgo de ACV y ausencia de beneficios en el objetivo primario de enfermedad cardiovascular o cáncer, aunque se observó una disminución del riesgo de fractura de cadera¹⁵. Este estudio no incluye los resultados del WHIMS, y deja sin respuesta el tema de si los estrógenos podrían proteger a las mujeres de la demencia o el trastorno cognitivo leve. Si se encontró que los estrógenos tenían un papel protector sobre la demencia y el estado cognitivo, pero posiblemente no se valoró por los efectos adversos observados en el estudio principal.

El estudio total del WHIMS de EEC solos o combinados con AMP vs. Placebo reclutó pacientes que no tenían demencia y estaban entre 65 y 79 años de edad. De 8094 mujeres elegibles, 7479 (92.4%) estuvieron de acuerdo en el seguimiento y control a intervalos anuales durante un período de seguimiento planeado de 4 a 6 años (a pesar de un seguimiento de 9 años para el WHI en general)¹⁶. Las mujeres que fueron positivas para el 3MSE fueron posteriormente vistas por médicos del estudio y se les realizó test de laboratorio, como lo indican los protocolos estándar para diagnosticar demencia¹⁶.

La principal pregunta clínica fue ligeramente específica: ¿Iniciar o reiniciar (31% de la muestra había usado terapia hormonal previamente) EEC o EEC más AMP demora el diagnóstico de demencia o trastorno cognitivo leve? Un análisis adicional que evaluó el estado cognitivo global, como lo medido por el 3MSE seriado, se realizó en paralelo11,13. El WHIMS fue diseñado para tener al menos 80% de poder estadístico para detectar un 40% de reducción de riesgo en la incidencia de demencia, basado en el reclutamiento de 8300 mujeres y una expectativa de alrededor de 170 casos incidentes. Este gran riesgo de reducción fue el nivel considerado clínicamente más importante por un comité revisor externo¹⁶, aunque una reducción menor podría haber tenido sustanciales implicaciones en la salud pública. El WHIMS, que actualmente reclutó 821 mujeres menos, observó solo 108 casos incidentes de demencia durante un período de seguimiento más corto que lo esperado de 4 a 5 años; un resultado de incidencia más bajo que el esperado de demencia. Por lo tanto, el poder estadístico para encontrar este nivel de reducción de riesgo fue menor.

Después de que el WHIMS arrancó, estudios aleatorizados de EEC solo, en mujeres que ya habían sido diagnosticadas con EA, no mostraron efectos clínicos o cognitivos benéficos durante el curso de varios meses a un año y sí alguna evidencia de un efecto deletéreo en la función cognitiva^17-20. Estos resultados fueron suficientes para informar a la práctica clínica que el uso de EEC para mujeres con EA, al menos a dosis de 0.625 mg por día o mayores, eran inefectivas, o posiblemente dañinas, y por lo tanto contraindicadas.

El WHIMS encontró resultados similares:  EEC solos no protegen contra la demencia, 47 participantes fueron diagnosticados con probable demencia, 28 asignados a EEC y 19 a placebo (RR, 1.49; IC 95%, 0.83-2.66). Cuando el estudio de estrógenos solos se combina con el de estrógenos más progestinas, de acuerdo al protocolo original del WHIMS, el RR total para probable demencia fue de 1.76; (IC, 95%, 1.19-2.60; p 0.005). El riesgo persistió cuando las mujeres que posiblemente tenían un trastorno cognitivo de base se retiraron. El aumento en la incidencia de demencia apareció más pronunciado tras un seguimiento más largo.

Los resultados para trastorno cognitivo no mostraron clara evidencia de daño o beneficio. En el estudio de EEC solos el trastorno cognitivo leve se diagnosticó en 76 participantes. En el grupo de EEC solos se comparó con 58 en el grupo placebo (RR, 1.34; IC 95%, 0.95-1.89) y cuando este se combina con el ensayo de estrógenos más progestinas, el RR fue de 1.25 (IC 95%, 0.97-1.60). El estudio tuvo bajo poder para determinar adecuadamente la eficacia por separado en mujeres recibiendo terapia hormonal combinada o EEC solos, o para establecer una determinación confiable en subgrupos. Sin embargo, cuando se ve el aumento del riesgo de ACV, la duda clínica virtualmente desaparece.

La incidencia de los tipos de demencia es consistente con la observación hecha en un estudio poblacional, en el cual la EA o la EA con enfermedad cerebrovascular, o mezclada con la demencia, comprende alrededor de los dos tercios de todas las demencias, y la demencia vascular sola alrededor del 10%. La EA y la patología vascular a menudo coexisten. La patología vascular está presente en alrededor de un tercio de los casos de demencia evaluados en estudio poblacional de cohortes, y la patología vascular pura se presenta en alrededor del 10% de los casos de demencia^21,23. La idea de que los efectos vasculares de los estrógenos –aumento de protrombina, fibrinolisis, triglicéridos, y proteína C reactiva– puedan exacerbar el curso de la demencia o puedan contribuir diferencialmente a una aumento en la demencia vascular o combinada es relevante, pero no puede ser probada en este estudio porque hay muy pocos casos en el análisis de subgrupos y porque no hay medidas directas de los efectos vasculares de los estrógenos.

Podría diseñarse un mejor estudio para identificar de manera definitiva si los estrógenos o los estrógenos más progestinas reducen el riesgo de demencia, en diferentes rangos de edad y posiblemente con diferentes intervenciones. Sin embargo, realizar un estudio así, sin estudiar concomitantemente la enfermedad arterial coronaria y el ACV, no tendría justificación. Considerando los compromisos necesarios, el estudio del WHI tuvo éxito en resolver el importante tema de que la terapia de reemplazo hormonal no debe administrarse a mujeres mayores de 65 años para prevenir o demorar la aparición de la demencia, o con la expectativa de mejorar la función cognitiva.

Lo apropiado de combinar los dos análisis, EEC solos con EEC más AMP, como se especificó en el protocolo original16, está abierto a debate. De acuerdo con los autores, las mujeres que tenían histerectomía y fueron reclutadas en el WHIMS tenían menor educación y puntajes de 3MSE más bajos, eran más propensas a haber tenido una historia de ACV o enfermedad cardíaca coronaria, y más tendientes a haber usado terapia hormonal previamente. Los grupos pueden diferir de manera adicional como resultado de la histerectomía y de la terapia hormonal subsecuente. Aunque los números son pequeños, la incidencia de demencia o trastorno cognitivo leve es aproximadamente 33% más alto en mujeres con histerectomía que en aquellas mujeres con útero, independiente de tratamiento hormonal o de placebo (la incidencia de demencia parece la misma). Aunque es especulativo considerar que las mujeres con histerectomía pueden haber tenido un período más largo de deprivación de estrógenos debido a una temprana, repentina y completa pérdida de la función ovárica y una falla en reemplazar efectivamente los estrógenos por un período largo de tiempo, que aquellas mujeres con menopausia natural que tenían una pérdida más gradual durante varios años, tales consideraciones son relevantes al comparar las dos intervenciones del WHIMS. Cerca del 74% de la muestra tenía histerectomía antes de los 50 años, y se sabía que al menos el 40% de las mujeres tenían también ooforectomía bilateral. Una proporción de esas mujeres no recibió terapia hormonal después de la histerectomía. Un análisis sensible estimando la exposición endógena y exógena a estrógenos, en términos de años desde la menopausia o la histerectomía, sería de utilidad, aunque el número de mujeres puede ser demasiado pequeño para obtener resultados confiables.

Todavía quedan preguntas importantes acerca de la terapia estrogénica. La más importante es si el uso de estrógenos a corto plazo por varios años en la menopausia temprana, es efectiva en reducir la demencia dos o tres décadas más tarde. Este es el enigma que presentan los datos de los estudios observacionales, pues sugieren que la terapia hormonal previa durante un período crítico es protectora, mientras que el uso reciente o actual no lo es^7,24. Cuando se inicia la terapia hormonal a una edad aproximada de 71 años y se sigue al paciente por 4 ó 5 años, el WHIMS está interviniendo bastante tarde en la vida, mientras se busca identificar el inicio relativamente infrecuente de casos de EA a la edad de 75 años. Un tercio de las mujeres con historia pasada de terapia hormonal no se beneficia tampoco de los estrógenos solos, sugiriendo que un tratamiento temprano puede no ser efectivo, pero esta posibilidad permanece siendo un tema discutible. Un segundo punto relevante es si intentando prevenir la EA dentro de los 5 años de iniciada la terapia hormonal constituye prevención primaria o secundaria. Para mujeres que desarrollaron demencia durante el estudio, el proceso patofisiológico de sustancial y amplia neurodegeneración podría haberse dado normalmente por fuera del estudio. Esto puede observarse clínicamente en los más bajos y progresivamente peores puntajes anuales, durante los tres años antes de que la demencia fuera diagnosticada. La función cognitiva global no se mejoró, particularmente entre mujeres con más bajos puntajes de base, dejando abierta la posibilidad de que los efectos de los estrógenos en mujeres fuesen una neurodegeneración temprana que no había sido suficientemente examinada.

El WHI puede responder algunos de estos asuntos pendientes. Primero, las participantes del WHIM se pueden seguir indefinidamente para evaluar el efecto potencial de 4 ó 5 años de tratamiento. Si las diferencias de riesgo fueran debidas a efectos cerebrovasculares del EEC, esas diferencias se pueden atenuar después de la suspensión de los estrógenos. Aunque los efectos adversos de los estrógenos podrían ocultar cualquier beneficio cognitivo, cualquier efecto protector podría ser provocativo para entender la deficiencia cognitiva y la demencia.

Segundo, las aproximadamente 10.000 participantes del WHI, quienes estaban entre los 50 y 60 años de edad, pueden ser tamizadas cognitivamente y anualmente durante la próxima década o más para averiguar si su exposición temprana a los EEC afecta sus tasas de desarrollar demencia. Esta población única, aleatorizada y sistemáticamente expuesta a terapia hormonal o placebo por un promedio de 5 a 7 años, comenzando cuando ellas tienen aproximadamente 50 años de edad, nos podría dar la oportunidad de conducir un verdadero ensayo de prevención para averiguar si la terapia hormonal en la menopausia temprana puede tener efecto neuroprotector contra una enfermedad, lo cual no va a ser aparente sino hasta dos décadas más tarde.

Los resultados del WHIMS no prueban que los estrógenos no tengan efecto sobre la EA o la demencia, pero claramente indican que las mujeres mayores de 65 años deberían no ser tratadas con EEC con o sin AMP para intentar prevenir la demencia o aumentar la función cognitiva. Aún está por demostrarse si en diferentes poblaciones más bajas dosis de EEC, otras formas de estrógenos o moduladores de receptores de estrógenos, o de niveles a dosis fisiológicamente más bajos, de terapia estrogénica, eventualmente podrían ser benéficos. Sin embargo, el efecto dañino neutro de los estrógenos en el WHI y el WHIMS harán de posteriores desarrollos e investigaciones con la terapia estrogénica una tarea desalentadora

Referencias

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