Resistencia Bacteriana de los Gérmenes Hospitalarios

La elección del antibiótico para el tratamiento de la NAC es un tema de capital importancia. El aspecto fundamental a tener en cuenta es que el antibiótico más caro para el tratamiento de la NAC es aquel que no funciona. Ya que obliga a prescribir otros antibióticos y en el peor de los casos es responsable de un fracaso terapéutico que puede llevar al paciente a la necesidad de un ingreso hospitalario.

Para conocer cuáles son los antibióticos que no funcionan adecuadamente en el tratamiento de la NAC hay que entender bien el problema de las resistencias bacterianas.

El problema de las resistencias es complejo; existen multitud de mecanismos mediante los cuales las bacterias se hacen resistentes a los diversos antibióticos, entre ellos encontramos la alteración de las moléculas diana, cambios cromosómicos, bombas de eflujo capaces de expulsar el antibiótico de la célula y sobre todo la destrucción enzimática de los antibióticos, que es el mecanismo más frecuente.

Hay que tener en cuenta además, que estos mecanismos pueden presentarse simultáneamente en diversas cepas y que mediante plásmidos pueden traspasarse a otros gérmenes. La presencia de resistencia a diversos antibióticos se asocia con una mayor prevalencia de fracaso terapéutico y una mayor probabilidad de mortalidad en el tratamiento de la NAC (10).

En la década de los 80 el problema de las resistencias era fundamentalmente hospitalario, con aparición de gérmenes como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o cepas multirresistentes de gérmenes gram negativos.

Desde los hospitales estos gérmenes podían extenderse a la comunidad. En cambio en los años noventa hemos visto surgir problemas de resistencias generados en la comunidad como ocurre con el neumococo, que ha desarrollado alta resistencia a penicilinas por el uso tan extenso de estos antibióticos a nivel ambulatorio (11).

Tratamiento antibiótico en la NAC

Para orientar el tratamiento antibiótico en la NAC debemos conocer las tasas de resistencia de cada área geográfica concreta. En el caso concreto de Latinoamérica la aparición de gérmenes productores de betalactamasas ha aumentado mucho en las últimas décadas.

Además las cepas de Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina constituyen 20 a 25% de todas las cepas (12).

Es conocido que hay factores como la edad mayor de 65 años, la terapia con betalactámicos en los últimos tres meses, el alcoholismo, la enfermedad inmunosupresora (incluida la terapia con corticoides). La comorbilidad múltiple y la exposición a niños en guarderías, que aumentan el riesgo de ser portador de un neumococo resistente, pero además se ha demostrado que el uso inadecuado de antibióticos en cuanto al tiempo y la dosis aumenta la frecuencia de cepas resistentes.

Otro problema relacionado con las resistencias es el que observamos en los últimos años con gérmenes como Pseudomonas aeruginosa. En los EEUU en 1995, entre 4 y 10% de las cepas de Pseudomonas eran resistentes a quinolonas.

En 1998 la proporción alcanzaba 15% y en 1999 llegó hasta 20%. Lo más importante es que se observó que existía una relación entre el incremento en el uso de levofloxacina y el aumento de las resistencias a ciprofloxacina.

Este hecho demuestra que la exposición de gérmenes a antibióticos que tienen una actividad intrínseca baja va a producir una selección de mutantes resistentes.

Para estudiar la aparición de resistencias debemos tener en cuenta un concepto muy importante que es la concentración preventiva de mutación (CPM). La CPM es la concentración de antibiótico capaz de prevenir la aparición de una mutación de primer paso. De esta manera, los antibióticos con baja CPM previenen la selección y diseminación de bacterias resistentes.

Actividad antibacteriana

Este concepto complementa a otros parámetros de actividad antibacteriana como la concentración inhibitoria mínima (CIM) y nos da una idea no sólo de la actividad del antibiótico, sino de su capacidad para mantenerse activo frente a diversos gérmenes durante períodos prolongados de tiempo.

Cuando administramos un antibiótico, sus concentraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar la concentración pico, después disminuyen de forma progresiva y la velocidad de disminución va a condicionar su vida media plasmática. En el momento en el que las concentraciones plasmáticas son muy similares a las CIMs, se alcanza el punto crítico en el que se pueden desarrollar resistencias.

Esto se ha observado en el laboratorio, ya que es posible generar bacterias resistentes al exponerlas a dosis de antibióticos muy próximas a las CIM.

Infección neumocócica

Es por esto que la levofloxacina no es un antibiótico adecuado para tratar la infección neumocócica con una sola dosis diaria, ya que durante períodos prolongados presenta concentraciones plasmáticas muy parecidas o incluso inferiores a las CIM para el neumococo (13).

Para conseguir que un germen se mantenga sensible a un antibiótico durante períodos prolongados de uso, debemos escoger antibióticos que consigan concentraciones superiores a las CIM de los mutantes de primer paso; en este caso no aparecerán mutantes resistentes, pues la probabilidad de que aparezca una doble mutación es muy baja.

La CPM es un concepto novedoso que se ha mostrado muy útil para predecir la aparición de resistencias a los antibióticos tradicionales.

En el caso de las quinolonas, debemos tener en cuenta el ejemplo de la levofloxacina con el neumococo que presenta una CPM de 4 mg/l, que se alcanza durante las 6 horas siguientes a la administración única de este antibiótico; por tanto, el riesgo de desarrollo de resistencias es muy elevado.

Debemos tener en cuenta que la CPM no tiene efecto sobre el resultado clínico de la infección pero afecta la viabilidad del antibiótico a mediano plazo. Debemos ser conscientes de que la resistencia a los antibióticos es una pandemia que se extiende de forma constante en todos los países del mundo.

Todos los médicos tienen una gran responsabilidad en la selección de los antibióticos más adecuados, no sólo para el tratamiento de la infección actual, sino también para prevenir la posible aparición de resistencias en el futuro.

Criterios Farmacocinéticos y Farmacodinámicos en la Elección de un Antimicrobiano

Además de la acción intrínseca de los antibióticos son también muy importantes sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Los clínicos observan el efecto antimicrobiano en forma de curación o persistencia de la infección. Pero con frecuencia desconocen los mecanismos que han condicionado la respuesta al tratamiento; son la farmacocinética y la farmacodinámica de los antibióticos las que permiten estudiar estos mecanismos.

Tras administrar una dosis única de un antibiótico, en poco tiempo se alcanza su concentración máxima o pico. Después ésta va disminuyendo según la velocidad de metabolismo y excreción del fármaco, lo cual condicionará su vida media.

Llegará un momento en que las concentraciones plasmáticas del fármaco se igualarán con la concentración inhibitoria mínima (CIM) para determinado microorganismo, y entonces será posible determinar el tiempo durante el cual las concentraciones de antibiótico se han mantenido por encima de la CIM.

Si lo representamos gráficamente obtendremos un triángulo, cuya área llamaremos área bajo la curva; si añadimos también la línea correspondiente a la CIM obtendremos el área bajo la curva inhibitoria (AUIC). La AUIC va a ser un parámetro decisivo en la acción de los antimicrobianos frente a diversos patógenos.

Se considera que para un efecto antimicrobiano óptimo se precisa una relación entre la Cmáx/CIM>8-10 y una AUIC>125 (14) (Figura 1). Pero además, para evitar el desarrollo de resistencias también es importante que la AUIC sea como mínimo superior a 100. Al someter cepas de un microorganismo a un antibiótico frente al cual la AUIC100; en este último caso las bacterias son eliminadas rápida y efectivamente con lo cual no se desarrollan mutantes resistentes (15).

Streptococcus pneumoniae

Estos efectos se han estudiado hasta el momento extensamente en gram negativos. Sin embargo estudios recientes han observado que los mismos son válidos para gérmenes gram positivos como el Streptococcus pneumoniae. De manera que la relación entre la concentración máxima y la CIM, así como la AUIC, se correlacionan con el resultado de la terapia antibiótica al igual de lo que ocurría con los gram negativos.

De la misma manera una AUIC>100-125 se ha considerado óptima para conseguir la rápida curación y minimizar el posible desarrollo de resistencias (16).

En estudios realizados con una fluoroquinolona, la levofloxacina, frente al Streptococcus pneumoniae, se ha observado la importancia de estos parámetros. La CIM de la levofloxacina frente al neumococo es de 1 mg/l (14).

En estas condiciones se ha observado en modelos experimentales que se pueden seleccionar subpoblaciones de bacterias resistentes en lugar de conseguir su erradicación; además el número de microorganismos disminuye de forma muy lenta y es necesario que las defensas del huésped estén conservadas para conseguir eliminar la infección.

Por este motivo es frecuente que persista una colonización residual incluso en pacientes clínicamente curados. Estos efectos son difíciles de observar en estudios clínicos, ya que estamos acostumbrados a evaluar el efecto del antibiótico en un período de 7 a 14 días después del tratamiento.

Es frecuente que en este momento los diferentes antibióticos muestren resultados equivalentes, pero si observamos lo que ocurre en días anteriores podemos ver cómo la rapidez de acción de diferentes antibióticos puede ser muy distinta.

Debido al problema de la baja actividad intrínseca y la lenta velocidad de acción de la levofloxacina frente al neumococo se ha empezado a observar la aparición de resistencias del neumococo a las fluoroquinolonas (17).

Tratamiento de la infección respiratoria

En el momento no representa un problema clínico significativo, pero incrementos posteriores en las CIMs frente a quinolonas pueden dificultar la utilización de estos fármacos en el tratamiento de la infección respiratoria.

Es muy probable que la aparición de estas resistencias esté ligada a la utilización de quinolonas con AUIC bajas frente al neumococo en la comunidad. Si analizamos lo que ocurre con la levofloxacina y consideramos una CIM90 de 2 mg/l, el área bajo la curva inhibitoria sería tan sólo de 24.

En estas condiciones podemos observar que no hay o es muy pequeña la eliminación bacteriana en un período de 7 días, que se precisa la participación de las defensas del huésped para eliminar la infección y que es posible la selección de subpoblaciones resistentes capaces de sobrevivir y originar una colonización que puede propagarse a otras personas.

Por este motivo la administración de dosis bajas de fluoroquinolonas en relación a la CIM puede favorecer el desarrollo de resistencia del neumococo a las quinolonas con baja actividad.

Para solventar este problema se podría aumentar las dosis de levofloxacina y administrarla 2 ó 3 veces al día, pero sin duda una solución más sencilla sería la de administrar fluoroquinolonas con mayor actividad frente al neumococo como la moxifloxacina. En este sentido la moxifloxacina presenta una CIM de 0,25 frente al neumococo, lo cual condiciona una destrucción de las bacterias en aproximadamente tres horas.

También es capaz de destruir mutantes resistentes de primer paso y esta rapidez de acción va a permitir tratamientos más cortos ya que en 4 ó 5 días es capaz de eliminar prácticamente la totalidad de las bacterias.

Curva farmacodinámica

La administración intravenosa de moxifloxacina produce un pico muy rápido, en menos de 30 minutos, pero la curva farmacodinámica no cambia respecto a la administración oral; de esta manera la administración intravenosa consigue una AUIC>150.

Esta área es incluso superior a la obtenida con otras nuevas fluoroquinolonas, como la gatifloxacina, que presentan una AUIC en su forma intravenosa de aproximadamente 68 (Figura 1).

Figura 1.

Es importante destacar la importancia de la erradicación rápida de las bacterias con el tratamiento antibiótico. Esta rápida erradicación es una ventaja a tener en cuenta para la elección del fármaco. La rápida erradicación permite cursos más cortos de tratamiento y disminuye el riesgo de selección de organismos resistentes.

La eliminación rápida de los microorganimos llevará una disminución más precoz de los síntomas clínicos y facilitará el cumplimiento del tratamiento (18).

Estas características son propias de algunas fluoroquinolonas como la moxifloxacina, pero no de otras fluoroquinolonas con menor actividad intrínseca ni tampoco de los betalactámicos ni los macrólidos. Moxifloxacina en el Tratamiento de las Neumonías