Hipertiroidismo durante el Embarazo: Enfoque y Manejo

*Orlando Restrepo Ochoa.

Resumen

Se hace una revisión de la enfermedad de Graves, causa más común del hipertiroidismo durante la gestación. Se hace énfasis en el diagnóstico clínico y bioquímico del hipertiroidismo materno y fetal (cordocentesis), en la asesoría preconcepcional y en el resultado materno – fetal. Finalmente, se proponen las guías de seguimiento para la medición de los anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHRAb) durante la gestación y se analizan las diferentes modalidades terapéuticas.

Palabras Claves: Hipertiroidismo, tiroxina, anticuerpos, propiltiouracilo, metimazol, propranolol, remisión, recaída.

Summary

This is a review of Graves disease, the most common cause of hyperthyroidism during pregnancy. I emphasize in clinical and biochemical diagnosis of maternal anf fetal (cordocentesis) hyperthyroidism, in prepregnancy counseling and in maternal – fetal outcome. Finally, I propose the guidelines for measurement of anti-TSH receptor antibodies (TSHRAb) during pregnancy and I analize the different therapeutic modalities.

Key Words: Hyperthyroidism, thyroxine, antibodies, propylthiouracil, methimazole, propranolol, remission, relapse.

Introducción

La primera descripción de un paciente con tirotoxicosis severa fue hecha por Parry en 1786; luego Graves (1835) y Von Basedow (1840) describen la papera maligna difusa, conocida hoy como enfermedad de Graves o Bocio Difuso Tóxico, la cual cursaba con insuficiencia cardíaca y taquicardia auricular, 2 de las principales complicaciones de la tirotoxicosis1.

Las enfermedades tiroideas son comunes durante los años reproductivos de la mujer; igualmente, la disfunción tiroidea puede afectar no sólo la capacidad de la mujer para embarazarse, sino también la evolución de la gestación ya establecida, la salud fetal y la condición materno-neonatal en el posparto. Por otra parte, el embarazo puede alterar la evolución de la enfermedad tiroidea autoinmune.

Del conocimiento de la función tiroidea en la paciente normal, de los cambios anatomofisiológicos de la tiroides durante la gestación y fisiopatológicos en el hipertiroidismo, depende el diagnóstico acertado y el manejo correcto del hipertiroidismo durante el embarazo y el período posparto2.

Definición

El término hipertiroidismo se refiere a un aumento de la función de la glándula tiroides. La tirotoxicosis hace relación a los cambios bioquímicos y fisiológicos que resultan del aumento de la hormona tiroidea en el organismo, el cual puede deberse a una hiperfunción de la glándula o ser secundaria a otras causas.

Frecuencia

La enfermedad de Graves afecta el 1,9% de la población femenina y una décima parte de esa cifra de varones, según un estudio de población hecho en Inglaterra. Su frecuencia máxima ocurre durante la tercera y cuarta décadas de la vida, con una predilección de 7 a 1 a favor de las mujeres1. La frecuencia del hipertiroidismo durante el embarazo es de 2 x 1.000. Por otra parte, la tiroxicosis fetal ocurre en el 1% de los niños nacidos de una mujer con historia de enfermedad de Graves o tiroiditis de Hashimoto2-3; para Orgiazzi, se observa hipertiroidismo feto-neonatal en el 2% a 10% de gestaciones de madres con enfermedad de Graves previa o actual debido al paso transplacentario de anticuerpos maternos4.

Etiología

La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo durante el embarazo, ocasionando más del 85% de todos los casos; el resto es producido por bocios nodulares tóxicos, tanto multinodulares como únicos y por tiroiditis subaguda y posparto, tal como puede observarse en el cuadro 1.

Causas de Hipertiroidismo

Ahora, debemos recordar que diversos medicamentos pueden alterar la función tiroidea mediante mecanismos diferentes (ver cuadro 2)3.

Efectos de las Drogas en la Función Tiroidea

Fisiopatología

La causa más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, y a ella se refiere básicamente este artículo. Este desorden autoinmune se caracteriza por la producción de anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHRAb), los cuales activan dichos receptores en la superficie de las células tiroideas y estimulan la síntesis de coloide y de hormonas tiroideas. Estos anticuerpos IgG son elaborados por los linfocitos B, suelen ser policlonales y pueden estimular o inhibir el receptor, según la naturaleza de su interacción con el sitio receptor. Cuando se usa el tejido tiroideo humano como modelo experimental, los parámetros medidos son:

La estimulación de la síntesis de gotas de coloide o la producción de AMP cíclico en el caso de los anticuerpos estimulantes de la tiroides (TSAb) o

La inhibición de la TSH a sus receptores en el tejido tiroideo humano, en el caso de las inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de la TSH (TBII).

La desaparición de los factores estimulantes del suero con el tratamiento antitiroideo, predice una remisión prolongada tras la suspensión de la medicación4, 6.

La enfermedad de Graves se caracteriza por exacerbaciones y remisiones de larga duración y se distingue por tres manifestaciones clínicas principales que son: bocio difuso, la oftalmo y la dermopatía, las cuales aparecen en asociación y frecuencia variables, además de los síntomas hipermetabólicos e hiperadrenérgicos. Su causa última se desconoce, los factores genéticos son importantes y participa el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA); así, se ha detectado una frecuencia mayor de los haplotipos HLA-B8 y DRW3 en la raza blanca, HLA-BW36 en los japoneses y HLA-BW46 en los pacientes chinos con la enfermedad. Lo anterior significa que hay una predisposición genética a sufrir la enfermedad; además, los familiares de pacientes con enferme

dad de Graves pueden presentar también enfermedad de Hashimoto, hipotiroidismo tiroprivo primario, anemia perniciosa, miastenia gravis y otras enfermedades autoinmunes1-7.

Síntesis de Hormonas Tiroideas

Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacenan como residuos de aminoácidos de tiroglobulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular de la tiroides. La síntesis y secreción de hormonas tiroideas se puede dividir en 5 etapas secuenciales (ver figura 1)8-9.

Síntesis y Secreción de Hormonas Tiroideas

1. Captación de yoduro: esta primera etapa consiste en el transporte activo del yoduro hasta la célula tiroidea, un proceso que es mediado por una proteína situada en la membrana plasmática de estas células y que recibe el nombre de “simportador” Na+/I-. Este proceso ocurre a una velocidad tal que supera la difusión pasiva del yoduro fuera de la glándula, estableciéndose un gradiente de presión para el yoduro de 25 (cociente concentración tiroidea/plasmática) que puede llegar a 500 o más en condiciones fisiopatológicas.

2. Oxidación y yodación: bajo la acción de peroxidasas intratiroideas, esta etapa comprende la oxidación del yoduro a una forma de valencia más alta, capaz de yodar los residuos tirosilo de la tiroglobulina, proceso llamado de organificación, para formar monoyodotirosina (MIT) y diyotirosina (DIT).

3. Acoplamiento: consiste en el apareamiento oxidativo de las yodotirosinas, también mediado por la peroxidasa tiroidea, para formar yodotironinas: tiroxina (T4) y 3, 5, 3′ – triyodotironina (T3) principalmente.

4. Secreción: las yodotirosinas y las yodotironinas permanecen unidas a la tiroglobulina. Las hormonas activas se liberan a la sangre mediante pinocitosis de la sustancia coloidal folicular en el borde apical de las células. Durante este proceso se forman las gotas coloidales que se unen con los lisosomas tiroideos formando “fagolisosomas”. La tiroglobulina es hidrolizada por las proteasas y peptidasas dentro de los fagolisosomas y finalmente hay liberación de T4 y T3 libres hacia la sangre.

5. Conversión de T4 en T3 en los tejidos periféricos: la producción diaria de T4 varía entre 70 y 90 mcg y la de T3 entre 15 y 30 mcg. El principal sitio de conversión de T4 en T3 fuera de la tiroides, es el hígado.

Función Tiroidea Materna durante la Gestación

La gestación produce cambios hormonales complejos y aumento de las demandas metabólicas; igualmente, durante el embarazo se altera la producción, circulación y distribución de las hormonas tiroideas. De ahí que para definir los cambios normales en los estudios de función tiroidea, se debe tener en cuenta la etapa específica del embarazo; así por ejemplo, las alteraciones que ocurren durante el primer trimestre, sirven para garantizar un aporte adecuado de hormona tiroidea para el desarrollo fetal, antes de que madure su propio tiroides10-11.

Bocio y metabolismo del yodo: un agrandamiento leve de la tiroides puede ocurrir como resultado de hiperplasia glandular y aumento de la vascularización; la presencia de bocio franco es patológica y puede deberse a una deficiencia de yodo, o en regiones con alta ingesta del mineral, a enfermedad tiroidea3, 12-13.

La depuración renal del yodo aumenta precozmente en el embarazo, continúa alta hasta el término y se normaliza a las 6 semanas posparto. Lo anterior, sumado al aumento de la filtración glomerular y a la hemodilución, podrían producir una deficiencia del mineral, si no fuera compensado por el crecimiento glandular tanto metabólica como estructuralmente. Durante el embarazo se requieren 250 mcg al día de yodo por vía oral, el cual se absorbe en el tubo digestivo como yoduro. Recordar que la deficiencia de yodo produce hipotiroidismo materno y fetal, lo cual provoca una deficiencia neurológica grave; igualmente, la ingesta excesiva del mineral (más de 2.000 mcg/día) puede producir bocios fetales gigantes y obstrucción traqueal neonatal, hipotiroidismo congénito pasajero, retardo mental y muerte fetal14.

Metabolismo de las hormonas tiroideas: la secreción normal de la glándula tiroides contiene 80% de levotiroxina (LT4) y 20% de T3, y a nivel tisular, mediante las deiodinasas tipo I a III, se transforma la T4 en T3, de acuerdo con las necesidades de los tejidos; no olvidar que la T3 es la hormona metabólicamente activa. La sulfatación hepática o la formación de glucurónidos de metabolitos de hormona tiroidea permite su excreción por los riñones o la bilis.

Según el sitio donde actúan se conocen 3 tipos de deiodinasas: 5′ – deionidasas fenólicas (tipo I y II) en el anillo exterior, y 5 – deiodinasas tirosílicas tipo III, en el anillo interior (ver figura 2)8. La mayor parte de la T3 (80%) se deriva de la conversión periférica de T4 a T3 por la enzima 5’D – I. Los tejidos con más alto contenido de esta enzima son el hígado, los riñones y la tiroides.

Isoenzimas de la Deiodinasa

Factores como el ayuno, los glucocorticoides, los medios de contraste yodados, altas dosis de propranolol y el propiltiouracilo inhiben la actividad de esta enzima. La 5’D – I requiere del oligoelemento selenio; por tanto es necesario una dieta rica en yodo y selenio para obtener una adecuada producción de hormona tiroidea y evitar la formación de bocio10.

La 5D – II se encuentra principalmente en el cerebro, la hipófisis y la grasa parda, aportando selectivamente T3 a estos tejidos; su actividad aumenta durante el hipotiroidismo y es resistente al propiltiouracilo. La 5D – III convierte T4 en el metabolito biológicamente inactivo rT3 y transforma la T3 en T2, la cual también es inactiva. La T3 estimula la actividad de la 5D – III, la cual se halla en el cerebro, piel y placenta y su actividad se incrementa cuando aumenta la masa placentaria.

El eje hipotálamo – hipófisis – tiroides fetal y el desarrollo y maduración del feto, son independientes de la madre, pero depende del sistema placentario de ella para el abastecimiento del yoduro; éste se obtiene del plasma materno y de la desiodinización placentaria de T4. Por tanto, se dice que la 5D – III juega un papel homeostático importante en la protección cerebral y quizás también en el hipertiroidismo fetal: con el yodo resultante de la desiodinización y la TRH, el feto construye su propia hormona tiroidea15-17.

Pruebas de función tiroidea: el primer cambio y el más notable es un aumento en la concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina (TBG) inducido por la mayor producción de estrógenos. Esta TBG fija el 70% de T4 y T3; el resto de la hormona tiroidea se une a la prealbúmina o transtiretina y una pequeña fracción a la albúmina. La TBG aumenta desde la segunda semana de gestación, se eleva linealmente hasta las 20 semanas y luego permanece estable hasta el parto, regresando a lo normal a las 6 semanas posparto (ver figura 3)3.

Función Tiroidea durante el Embarazo

El aumento de la TBG, lleva a un incremento de la T4 y T3 totales en suero, pero la fracción libre de T4 y T3 es normal, pudiendo aumentar un poco en el primer trimestre y disminuir ligeramente en el tercero. Sólo la fracción libre es metabólicamente activa y representa 0,02% de la concentración total de T4 y 0,30% de la concentración total de T3; esta fracción libre regula la producción de hormona tiroidea por retroalimentación en el eje hipotálamo – hipofisiario10, 16.

La concentración de TSH disminuye en el primer trimestre, coincidiendo con los valores más altos de la gonadotropina coriónica humana (HCG). En Bélgica, se observaron 606 mujeres en un estudio de pruebas de función tiroidea seriadas

que incluían análisis de alta sensibilidad; dicho estudio mostró lo siguiente: la concentración sérica de TSH fue menor en el primer trimestre en comparación con los otros dos y un porcentaje importante de las 606 mujeres tuvo supresión de la TSH. Además, la concentración sérica de T4 libre fue significativamente más alta en el primer trimestre que en el segundo y tercero, lo que refuerza lo dicho antes, de que la T4 libre juega papel importante en el desarrollo fetal normal.10

La concentración sérica de tiroglobulina (Tg) se aumenta durante la gestación; los niveles del primer trimestre se elevan por encima de lo normal y el incremento más grande se observa en el tercer trimestre.

Interacciones Materno-Placentario- Fetales

La tiroides fetal sintetiza hormona tiroidea entre las 10 y 12 semanas de gestación. El sistema hipolálamo – hipófisis fetal puede sintetizar hormona liberadora de tirotropina (TRH) y TSH desde las 8 – 10 semanas de embarazo; igualmente, las comunicaciones vasculares entre el hipotálamo y la hipófisis aparecen entre las 11 y 12 semanas16. La placenta es libremente permeable a la TRH, anticuerpos tipo IgG y a drogas antitiroideas como el propiltiouracilo (PTU), el metimazol (MTZ), el yodo y el propranolol;3, 10 es impermeable a TSH y a T3 y deja pasar pequeñas cantidades de T4 (ver tabla 1)18. El estado tiroideo de la madre y las pequeñas cantidades de hormonas tiroideas que atraviesan la placenta, tienen importancia para la madurez cerebral fetal. Igualmente, los neonatos hipotiroideos lucen bien al nacer debido a que la madre les transfirió T4 en cantidad suficiente para prevenir las manifestaciones del hipotiroidismo fetal; la T4 materna normal puede compensar la insuficiente producción de la hormona tiroidea fetal, pero en caso de insuficiencia materno – fetal, es probable que se presenten anormalidades neurológicas. Después del nacimiento, cuando ya no está disponible la T4 materna, se desarrolla el hipotiroidismo y causa deficiencias cognitivas si no se da tratamiento10.

Hipertiroidismo, Permeabilidad placentaria

Diagnóstico

Se hace con el cuadro clínico que es característico y con las mediciones de TSH, T4 y T3 libres. Veamos:

1. Clínico: casi todos los síntomas y signos de la tirotoxicosis se derivan de la producción excesiva de calor, del incremento de la actividad motora y del aumento de la función del sistema nervioso simpático. En el cuadro 3, se pueden observar los síntomas y signos más comunes.

Diagnóstico de Hipertiroidismo

No es raro que haya oligomenorrea seguida de amenorrea. Aún cuando el diagnóstico se establezca durante el embarazo, los síntomas lo anteceden por muchos meses. Ahora, si bien el embarazo normal genera cambios parecidos a los que ocurren en el hipertiroidismo, los siguientes síntomas y signos deben hacernos sospechar el diagnóstico de la enfermedad tiroidea: pulso > 100 latidos/minuto y taquicardia con ritmos ectópicos, miopatía proximal, mixedema pretibial, osteoporosis, hipocratismo digital, una presión diferencial > 50 mmHg, frecuencia del pulso anormalmente elevada durante el sueño, tiroidomegalia, exoftalmos y el no aumento de peso a pesar de una ingesta normal o aumentada1, 8, 10, 12. En otros casos la paciente sufre preeclampsia grave o aún insuficiencia cardíaca congestiva, cuyas causas no se distinguirán mientras no se ordenen pruebas de función tiroidea.

Las alteraciones de la función cardiovascular constituyen una de las características más notables: la resistencia vascular periférica está disminuida durante el reposo, hay aumento del gasto cardíaco debido al incremento del volumen sistólico y la frecuencia cardíaca, taquicardia > de 100 latidos por minuto, presión del pulso ensanchada, soplo sistólico o presistólico sobre la punta del corazón, fibrilación en el 10% de las pacientes e insuficiencia cardíaca.

Es común observar signos oculares debido al exceso de catecolaminas; estos signos son independientes de la oftalmopatía causada por la enfermedad de Graves, observándose: retracción del párpado superior y mirada fija y brillante. Ahora, la oftalmopatía infiltrante es específica de la enfermedad de Graves, afecta del 30% al 50% de las pacientes, siendo rara su forma grave; los síntomas principales son irritación ocular, fotofobia y lagrimación excesiva. En casos graves puede haber mirada doble, subluxación del globo y ulceración de la córnea con papiledema y pérdida de la visión; puede observarse quemosis y exoftalmos.

En el 5% de las pacientes se observa mixedema pretibial o dermopatía infiltrante. En un pequeño grupo de pacientes con enfermedad de Graves, hay signos oculares con o sin mixedema pretibial, pero sin hipertiroidismo; lo anterior, puede deberse a destrucción de la tiroides por una enfermedad de Hashimoto coexistente o a retraso en la aparición del hipertiroidismo.

2. Bioquímico: los niveles normales de TSH en suero son de 0,5 a 5 mU/ml y el hipertiroidismo cursa con valores menores de 0,1 mU/ml; el rango entre 0,1 y 0,5 mU/m, corresponde a diferentes grados de alteración del eje hipotálamo – hipofisiario y se da en pacientes con una función tiroidea autónoma. Hoy en día los análisis de segunda y tercera generación para medir TSH, tienen una excelente sensibilidad, tal como puede observarse en la tabla 2.

Generaciones de análisis de TSH

Para medir la T3L y la T4L se utilizan métodos ultrasensibles de RIA. El término de tirotoxicosis por T3 se refiere a un aumento de la T3 sin incremento de la T4, siendo la fibrilación auricular frecuente en estos casos6, 9.

Por tanto, según la interpretación de los resultados de las pruebas de función tiroidea, tendremos:

Hipertiroidismo clínico: SH disminuida o suprimida
T4L, T3L o ambas aumentadas
Hipertiroidismo  subclínico:
(incipiente) 
Ausencia de síntomas
TSH disminuida
T4L y T3L normales

La prueba de estimulación con TRH mostrará una respuesta de la TSH baja o abolida en el hipertiroidismo y aumentada en el hipotiroidismo.

Otros hallazgos de laboratorio son: hipercalcemia en el 27% de las pacientes, aumento de la fosfatasa alcalina de origen óseo en un número importante de ellas, leucopenia por disminución de neutrófilos con linfocitosis relativa. Las plaquetas y los factores de coagulación son normales. No olvidar que a veces coexisten el hipertiroidismo y el hiperparatiroidismo.

Anticuerpos antitiroideos: los anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHRAb) han sido asociados históricamente a la enfermedad de Graves y contrariamente a los otros anticuerpos antitiroideos, ellos son fisiopatológicos, con la capacidad de activar o bloquear las funciones del receptor de TSH. Se encuentran TSHRAb en el 70% a 100% de las pacientes con enfermedad de graves; la prevalencia es usualmente más alta para TSAb (85% a 100%) que para TBII (75% a 96%)4.

Otros anticuerpos que con frecuencia se elevan en la enfermedad de Graves incluyen: los anticuerpos antiperoxidasa o antimicrosomales (TPO-Ac), los anticuerpos anti-tiroglobulina (TGB-Ac) y los recientemente identificados anticuerpos anti-simportador Na+/I- (proteína que media el transporte activo del yoduro durante la síntesis de hormona tiroidea). Se detectan TPO-Ac en el 3% de las mujeres no embarazadas y entre el 5% y el 20% de las embarazadas; la presencia sérica de TPO-Ac indica enfermedad tiroidea o una alta probabilidad de que ésta se encuentre en desarrollo. Su positividad al inicio del embarazo se relaciona con desarrollo de tiroiditis posparto en el 50% de las madres; igualmente incrementan la presentación de aborto espontáneo3-4, 10, 20.

Las indicaciones para solicitar los TSHRAb durante la gestación, con el fin de pronosticar la posibilidad de disfunción tiroidea fetal o neonatal, son2:

Hipertiroidismo fetal o neonatal en gestaciones anteriores

Enfermedad de Graves activa con terapia antitiroidea

Estado eutiroideo, después de ablación o remisión, si hay:
– Taquicardia fetal
– Retardo de crecimiento intrauterino (RCIU)
– Bocio fetal diagnosticado por ultrasonido


*Orlando Restrepo Ochoa. Profesor del Grupo de Perinatología. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia.

Recibido: Abril 18/2001 – Revisado: Julio 17/2001 – Aceptado: Octubre 2/2001

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