Hepatitis Autoinmune: Genética

Pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1

La frecuente presencia de haplotipos HLA A1, B8, DR3, DR4 sugiere un componente genético importante en la hepatitis autoinmune.

El haplotipo DR3 se encuentra en 52% de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo 1 y es más frecuente en pacientes jóvenes que responden menos al tratamiento y que evolucionan más rápido a la cirrosis.

El haplotipo DR4 se asocia con hepatitis autoinmune tipo 1 en 42%de los casos, se caracteriza por un nivel más alto de inmunoglobulinas, se relaciona con otras enfermedades autoinmunes concomitantes y presenta una respuesta más favorable al tratamiento médico.

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Diagnóstico diferencial

Toda hepatopatía que tenga un curso crónico debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmune.

En casos de duda diagnóstica, se deben realizar los estudios necesarios, así como una evaluación clínica exhaustiva, para poder diferenciar la hepatitis autoinmune de otras enfermedades hepáticas.

Se deben tener en cuenta las siguientes entidades clínicas en el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmune:

1. Hepatitis viral crónica por virus B y C.
2. Enfermedades metabólicas: deficiencia de alfa 1- antitripsina, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, NASH.
3. Esteatohepatitis alcohólica.
4. Otras hepatopatías autoinmunes: cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colangiopatía autoinmune, síndromes de sobreposición (overlap).
5. Medicamentos: nitrofurantoína, alfametil dopa.Es importante anotar que las hepatitis virales, la enfermedad hepática alcohólica y enfermedades metabólicas como el Wilson, pueden presentar positividad de autoanticuerpos que pueden confundir en el diagnóstico definitivo.

Tratamiento

Las metas terapéuticas para hepatitis autoinmune son la desaparición de los síntomas y signos, la mejoría histológica de la inflamación y la normalización de la aspartato aminotransferasa (AST) o la disminución de ésta hasta un nivel dos veces el control.

Los criterios para tratamiento se dividen en tres grupos:

1. Absolutos:

AST >x 10 o AST >x 5 +gammaglobulina >2N

Necrosis en puente y/o hepatitis lobular

Síntomas incapacitantes

2.Relativos:

AST

Hepatitis periportal

Sintomatología leve a moderada

3.Ninguno:

AST

Cirrosis inactiva, o insuficiencia hepática sin actividad

Sin síntomas

Se ha intentado establecer el tratamiento más efectivo para la hepatitis autoinmune de acuerdo con la medicina basada en la evidencia.

Los estudios iniciales controlados realizados entre 1971 y 1973 que compararon la administración de prednisona con la ausencia de tratamiento, la prednisona con el placebo y la prednisona versus azatioprina en terapia de inducción, demostraron que la prednisona mejora los síntomas, las aminotrans ferasas, la histología y reduce la mortalidad significativamente (evidencia grado A).

No se demostró ninguna utilidad de la azatioprina como monoterapia:

En el tratamiento de inducción y la terapia combinada de prednisona-azatioprina es igual de efectiva a la prednisona como monoterapia (evidencia grado A).

No hay estudios controlados para el tratamiento de mantenimiento,una vez lograda la remisión tanto clínica como bioquímica. Se logra un adecuado mantenimiento de la remisión con dosis bajas de prednisona, con la combinación de prednisona- azatioprina y con azatioprina como monoterapia (evidencia tipo C).

Para establecer la duración del tratamiento, se deben tener en cuenta tres parámetros: síntomas, bioquímica e histología. Usualmente, en los primeros seis meses de tratamiento se logra remisión de los síntomas y mejoría bioquímica en 87% y 68% de casos,respectivamente. No obstante,en este lapso, tan sólo el 8%han logrado mejoría histológica. Controles histológicos han mostrado mejoría del 29% de casos a los 12 meses, 74%a los 2 años y 95% a los 4 años.

Por lo tanto, la duración del tratamiento recomendado es de 2 a 4 años. Para decidir descontinuar el tratamiento se debe realizar una biopsia previamente, ya que ésta puede predecir la posibilidad de recaída. Si hay evidencia de resolución histológica, sólo el 20% recaen. La presencia de inflamación periportal se asocia con un 50% de recaída y la persistencia de hepatitis lobular-cirrosis con un 100%de recaída (evidencia grado C). Globalmente, 50% de los pacientes tratados recaen a los 6 meses y 75% a los 3 años (evidencia grado A). La presencia de recaída indica el tratamiento por tiempo indefinido.

Existen distintos esquemas de tratamiento establecidos para la hepatitis autoinmune. Se presentan dos, según algunos protocolos internacionales.

Esquema 1.

Inducción: prednisona 60 mg semana 1,40 mg semana 2,30 mg semanas 3 y 4,20 mg hasta lograr la remisión.

Esquema 2.

Inducción: prednisona 30 mg semana 1,20 mg semana 2,15 mg semanas 3 y 4,10 mg + azatioprina 50 mg hasta lograr la remisión.

Mantenimiento: prednisona en dosis bajas, prednisona+azatioprina o azatioprina como monoterapia. Los tratamientos con otras drogas inmunosupresoras como budesonida, ciclosporina A, FK 506, rapamicina y micofenolato mofetil, han demostrado ser útiles aisladamente, pero no se recomiendan hasta realizar estudios controlados.

Los pacientes en quienes la terapia médica ha sido fallida por más de 4 años, y que presentan cirrosis más insuficiencia hepática, son candidatos para trasplante hepático. Las series grandes de trasplante han logrado una supervivencia del 90% a 5 años, en pacientes con hepatitis autoinmune. Puede ocurrir recurrencia, pero no parece disminuir la función del injerto ni la supervivencia del paciente.

Pronóstico

El pronóstico en pacientes no tratados o pacientes tratados que no logran entrar en remisión depende de la actividad inflamatoria tanto bioquímica como histológica.

Pacientes con AST>x 10 o AST >x 5 +gammaglobulinas >2 N tienen una mortalidad a 3 años del 50% y a 10 años del 90%. En cambio, pacientes con AST

En el aspecto histológico los pacientes con hepatitis periportal sin fibrosis desarrollan cirrosis en 17%de los casos y tienen una mortalidad de 0%a los 5 años. Los pacientes con hepatitis lobular y con fibrosis en puentes presentan cirrosis en 82%y mortalidad en 50%a los 5 años. Los casos con cirrosis establecida tienen una mortalidad mayor de 60%a los cinco años, a no ser que sean llevados a trasplante hepático.

Los casos que entraron en remisión y posteriormente tienen recaída desarrollan cirrosis hasta en 40%a los 10 años. Un marcador pronóstico establecido es el anticuerpo anti h-ASGPR (receptor de asialoglicoproteína). Se encuentra hasta en 80% de los casos de hepatitis autoinmune y sus títulos se correlacionan con la severidad de la enfermedad y con la respuesta al tratamiento.