Un Estudio a Corto Plazo de Anticuerpos Monoclonales Quimericos (Ca2)

Un estudio a corto plazo de Anticuerpos Monoclonales Quimericos (Ca2) contra el factor de Necrosis Tumoral Alfa (FNT Alfa) en pacientes con Enfermedad de Crohn

TARGAN SR, HANAUER SB, VAN DEVENTER SJH, MAYER L, PRESENT D, BRAAKMAN T,
DEWOODY KL, SCHAIBLE TF, RUTGRRTS P. N ENGL J MED 1997; 337: 1029-1035
COMENTARIOS: WILLIAM OTERO, LUIS F. PINEDA, VICTOR ARBELAEZ, ELDER OTERO.

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es una entidad, que se caracteriza por inflamación granulomatosa crónica en parches en cualquier parte del tubo digestivo.

El tratamiento convencional de primera línea ha sido la mesalamina y la mayoría de pacientes tienen recaídas que ameritan corticoides y cuando la entidad es severa y persistente a pesar de los anteriores medicamentos, se utilizan drogas inmunomoduladoras como la azatioprina, o 6 mercaptopurina, metotrexate o ciclosporina.

En animales experimentales los anticuerpos anti FNT alfa previenen o reducen la inflamación y estudios in vitro han demostrado que en la mucosa intestinal de los pacientes con EC hay niveles altos de FNT alfa así como de otras citoquinas proinflamatorias como reflejo de una respuesta Th1.

Objetivos

Informar los resultados de un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de cA2 para el tratamiento de EC activa.

Materiales y Métodos

Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo durante 12 semanas en 108 pacientes con EC moderada a severa, resistente al tratamiento convencional. Todos tenían puntaje de 220 a 400 en el Indice de Actividad de EC (IAEC) (los valores más altos indican enfermedad más severa).

Los pacientes se asignaron al azar para recibir una infusión IV única de cA2 en dosis de 5, 10 y 20mg/k. La remisión clínica se definió como la reducción de 70 puntos o más en el lAEC.

Entraron en remisión (150 puntos o menos del IAEC), 33% de los pacientes que recibieron cA2 y 1 paciente (4%) del grupo tratado con placebo (p<0.005).

Doce semanas después del tratamiento 34/83(41%) pacientes de los que recibieron cA2 continuaban con buena respuesta clínica y el grupo placebo 3/25(12%) (p<0.008). Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos (cefalea y náuseas).

Conclusión

Una infusión de cA2 fue un tratamiento eficaz en muchos pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, resistente al tratamiento convencional.

Comentarios

Hasta el momento el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (CU y EC), se realiza con drogas antiinflamatorias de amplio espectro tales como sulfasalazina y corticoides y en los casos de no respuesta con inmunomoduladores (azatioprina, 6 mercaptopurina, etc) (1). Por los efectos colaterales de las dos primeras se han desarrollado el budesonide y la mesalamina (5 asa), que si bien es cierto que constituyen un avance importante, son una prolongación de los esteroides y la sulfasalazina respectivamente y como tales siguen siendo tratamientos convencionales que actúan “tardíamente” con múltiples acciones, después de haberse desencadenado los mecanismos inmunoinflamatorios.

Gracias a la intensa investigación básica durante los últimos 5 años, incluyendo animales manipulados genéticamente, se ha logrado un mayor conocimiento sobre el papel de las células inmunes y sus citoquinas en el mantenimiento de la inflamación intestinal crónica en la EC (2).

Así mismo los estudios realizados en pacientes con esta enfermedad, han encontrado aumento del FNT alfa tanto en las heces como en la mucosa intestinal (3). Hallazgos similares se han encontrado en la sinovial de pacientes con artritis reumatoidea y en estos pacientes, la administración de anticuerpos anti FNT alfa, produce mejoría clínica de esta enfermedad (4).

En 1993 investigadores holandeses informaron la mejoría significativa de un paciente con EC tratado con una dosis de 10 mg/Kg de anticuerpos anti FNT alfa (5). Estos antecedentes han estimulado el estudio de este tipo de terapia biológica en pacientes con EC. Trabajos posteriores con pequeños números de pacientes demostraron la seguridad y eficacia de este tratamiento en pacientes con EC refractaria a tratamientos convencionales (6-7).

Investigación básica en el tratamiento de la EC

El presente trabajo con una metodología exigente (doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo) y con mayor número de pacientes demostró la utilidad de la tecnología recombinante y la investigación básica en el tratamiento de la EC. Es interesante que la mayor respuesta (80%) ocurrió en los pacientes que recibieron la dosis más baja (de 5mg/kg).

El rápido comienzo de la acción terapéutica después de una sola inyección IV es una gran ventaja. Se ignora porqué no todos los pacientes responden a este tratamiento. Será necesario esperar que los grupos que pueden hacer investigación aclaren el interrogante. Llama la atención que al final del período de seguimiento (12S) disminuyó el número de pacientes que continuaban en remisión clínica y esto deja entrever la necesidad de inyecciones repetidas.

Recientemente, algunos de los mismos investigadores del presente trabajo y que hacen parte del “Grupo de estudio de enfermedad de Crohn de anticuerpos anti Factor de Necrosis Tumoral Alfa”, encontró que el tratamiento con este anticuerpo recombinante mejoró el 65% de los pacientes con EC severa y el retratamiento fue bien tolerado. Concluyen que un régimen de 10 mg/Kg de cA2 cada 8 semanas es eficaz en mantener la enfermedad en remisión (8).

Según un reciente editorial (9), el Grupo Gastrointestinal Asesor de la FDA recomendó la aprobación de los anticuerpos quiméricos antifactor de necrosis tumoral alfa (cA2) para pacientes con moderada a severa EC. El mismo editorialista advierte que todavía se requieren investigaciones adicionales sobre los beneficios y seguridad a largo plazo de este tratamiento.

Pacientes con Hepatitis virales crónicas

La administración parenteral probablemente no es un inconveniente si se tiene en cuenta la experiencia del tratamiento con interferon en los pacientes con Hepatitis virales crónicas.

Si bien es cierto que la EC aún no es curable, llegaremos al próximo milenio con medicamentos moleculares de fácil administración todavía muy costosos pero indudablemente sorprendentes. Los resultados obtenidos en los trabajos mencionados sugieren que la neutralización de las citoquinas proinflamatorias es una estrategia terapéutica potencialmente útil en los pacientes con severas enfermedades inflamatorias crónicas.

En conclusión, este en un trabajo interesante que demuestra la aplicación terapéutica de los conocimientos adquiridos sobre la función de las citoquinas y destaca el papel del FNT alfa en la fisiopatología de la EC, a pesar de existir muchas más substancias proinflamatorias.

DRS. WILLIAM OTERO, ELDER OTERO
Unidad de Gastroenterología de Clínica Fundadores.
DRS. LUIS F PINEDA, VICTOR ARBELAEZ
Centro Médico Almirante Colon.

Bibliografía

• 1. Present DH. Medical management of Cronh’s disease. ACG Syllabus 1997; 519-529.
• 2. Fiochi C. lnflammatory bowel disease: Etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115: 182-205.
• 3. Van Deventer SJH. Tumor necrosis factor and Crohn’s disease (Review). Lancet 1997; 40: 443-448.
• 4. Elliot MJ, Maini RN, Feldman M, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alfa (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1105-1110.
• 5. Derkx B, Taminiau S, Radema S, et al. Tumor-necrosis-factor antibody treatment in Crohn’s disease. Lancet 1993; 342: 173-174.
• 6. Van Dullemen HM, van Deventer SJH, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995;109: 129-135.
• 7. Stack WA, Marin SD, Roy AJ, et al. Randomised controlled trial of CDP571 antibody to tumor necrosis factor alfa in Crohn’s disease. Lancet 1997; 349: 521-524.
• 8. Rutgeerts P, D’Haens, van Deventer SJH, et al. Retreatment with Anti-Alfa Chimeric antibody (cA2) effectively maintains cA2 inducted-remission in Crohn’s Disease. Gastroenterology 1997; A1078.
• 9. Bickston SJ, Cominelli F. Treatment of Crohn’s disease at the turn of the century. N Engl J Med 1998; 339: 401-402.