Inmuno Patogénesis de la Diabetes 1, Células Dendríticas

Las células dendríticas31 son las mayores captadoras de antígenos una vez que se produce el daño en cualquier tejido orgánico, en este caso el islote, y migran posteriormente a los órganos linfoides periféricos para iniciar la respuesta inmune.

Por su lado el macrófago modula su función.

La IL1-β y el TNF-α activan51 la función de la célula dendrítica que expresa antagonistas de estas citoquinas, como son las moléculas de adhesión intercelulares ( ICAM-1) contra los receptores y sobre la acción funcional del linfocito (LFA).

Estas citoquinas se comportan como moléculas solubles inmunosupresoras52 y la estrategia para impedir la migración de la célula dendrítica, es promover la expresión de ICAM-1 e ICAM-353,54, para lograr el bloqueo de la interacción entre célula y célula y así, prevenir la insulitis y el desarrollo de la diabetes en el ratón NOD.

Las células dendríticas tienen tolerogenicidad55 demostrada por la supresión de la activación de la célula T56, que en laboratorio se logra por irradiación o por modificación genética con vectores adenovirales que codifiquen el TGF-β, la IL-10 y la molécula asociada al linfocito citotóxico CTLA4-Ig.

Tales acciones permiten la supervivencia de los aloinjertos de islotes en huéspedes no inmunosuprimidos57.

La célula dendrítica por esta modificación genética puede manejarse para prevenir el rechazo del aloinjerto al suprimir la inmunorreactividad, tanto del dador como de los autoantígenos56,58,59.

En transplantes de islotes embolizados en vena:

Porta hechos en primates pancreatoprivos,60,61 se ha logrado la insulino independencia por mas de 200 días mediante el bloqueo selectivo de la unión CD40 (40=kD) que expresan las células T, con el ligando del mismo, el CD40L.

La interrupción de la coestimulación, se obtiene infectando la célula dendrítica por medio de un vector que transporte el gen de la proteína CD40-Ig que es la forma secretable de molécula CD40, sin comprometer todo el sistema inmune del receptor del injerto.

Intervención en la Apoptosis 

La apoptosis, como se dijo, ocurre después de la activación del linfocito, mediada por la interacción entre el antígeno Fas y el Fas ligando en los sitios de privilegio inmune62 en donde se expresa el FasL y la razón de tal privilegio sería la eliminación de las T positiva al Fas, después de la interacción con el tejido que expresa el FasL63.

En transplantes de órganos, variantes solubles del FasL protegen al tejido de la apoptosis y prolongan la supervivencia del transplante .63 Muchas otras moléculas interfieren en la apoptosis y son candidatos para la transferencia de genes en islotes, tales como64 la familia de receptores relacionados con la inducción de la apoptosis inducida por el TNF y el ligando, denominada TRAIL, en la cual están identificados los TRAll., Rl a R 4 o Los heterodímeros R 1 y R2 inducen la apoptosis, en tanto que los R3 y R4 actúan como señuelos y serían candidatos para bloquear las señales de muerte.

Después de la activación del Fas y del TNF mediada por sus receptores, las enzimas caspasas65 que están como precursores inactivos se parten y se activan, rompiendo en cascada otras caspasas, siendo la primera activada la caspasa 8.

Se ha clonado un inhibidor de la misma, denominado I-FLICE, de estructura muy similar pero carece del sitio catalítico y así inhibe la apoptosis.66

Consideraciones Finales

Así planteadas tanto la transferencia de genes como la inmunopatología de la diabetes 1, pueden vislumbrarse una serie de métodos para inducir la tolerancia al aloinjerto y quizás también en un futuro al xenoinjerto, tema de palpitante actualidad después de la publicación en Julio de este año del trabajo del grupo canadiense, en el New England Journal of Medicine67 en donde se presentan 7 pacientes de extrema labilidad terapéutica, a quienes por vena porta embolizaron islotes alogénicos logrando la insulinoindependencia sin usar fármacos convencionales inmunosupresores tales como la ciclosporina y los glucocorticoides.

Los diversos grupos dedicados a la aplicación de la transferencia de genes no solo tendrán la oportunidad de demostrar la factibilidad, primer paso en esta investigación sino también la aplicación en la inmumodulación terapéutica en el hombre, interviniendo en la inducción de la tolerancia, actuando sobre el macrófago o la célula dendrítica para modular la presentación del antígeno, para bloquear la coestimulación entre la APC y los linfocitos citotóxicos, aprovechando las citoquinas inmunosupresoras y previniendo la apoptosis de la célula b.

La innervación y vascularización del islote es un aspecto atractivo para el alojamiento de vehículos de transferencia génica, tal como el virus herpes simplex, a fin de producir moléculas supresivas, aprovechando del tropismo nervioso de este vehículo, como reservorio en ganglios y fibras nerviosas, sin efectos deletéreos sobre el receptor.

En materia de transplante de islotes embolizados en vena porta todo depende de la disponibilidad de páncreas, por el requerimiento de cantidades grandes así sea que se logre almacenamiento adecuado y accesible.

De todas maneras las vías que buscan una solución a la luz del modelo actual biomolecular de la patogénesis de la diabetes 1 son múltiples y las investigaciones están llegando a un punto luminoso y positivo con resultados factibles y no lejanos.

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