Diabetes, Una Historia Que Continúa Escribiéndose
La diabetes es una enfermedad conocida desde la antigüedad. En el papiro de Ebers se mencionaban los síndromes poliúricos.
Un contemporáneo de Cristo, Celso, describe una enfermedad consistente en poliuria indolora con emaciación. Areteo de Capadocia dio su nombre a la diabetes (“pasar a través de un sifón”); esta enfermedad se describe como una licuefacción de la carne y los huesos en la orina.
Galeno introdujo el concepto de que estos pacientes tenían un problema de debilidad renal y de que los líquidos se eliminaban sin cambio alguno, concepción errada que persistió por catorce siglos.
Los chinos hablaban de sed extrema, forunculosis y orina tan dulce que atraía a los perros. Para los indios era la “madhummeda”, o enfermedad de la orina de miel: Susruta escribió que había dos tipos de pacientes con orina dulce. Aquellos que tienen una tendencia congénita y aquellos en los que la enfermedad se ha adquirido debido a un modo anormal de vida.
Avicenna describió la gangrena y la impotencia en los diabéticos y Paracelso evaporó la orina de una diabético, encontrando cristales que creyó eran de sal.
Diabetes insípida y Chevreul
Pero en 1674 Thomas Willis probó estas orinas y resultó que eran “maravillosamente dulces, como embebidas con miel o azúcar”. Dobson descubrió que sin duda había azúcar, Cullen acuñó el término “mellitus”. Para distinguirla de la diabetes insípida y Chevreul identificó la glucosa como el azúcar de dicha orina. Esta luego se mediría con los métodos de Trommer, Fehling, Benedict y las modernas tiras reactivas para glicosuria o para glicemia.
John Rollo, del siglo XVII, fue el precursor de las dietas hipocalóricas y cetogènicas de Allen. Otros creyentes del valor del tratamiento dietético fueron Bouchardat, Cantani y Naunyn, del siglo XIX.
Recomendaba el primero a sus pacientes “ comer lo menos posible” y convencido del poder glucorregulador del ejercicio, también les decía “ gánense el pan con el sudor de su frente”. Introdujo el término acidosis y correlacionó glicosuria con hiperglicemia.
Cantani, quien que con alguna frecuencia encontró atrofia y degeneración grasosa del páncreas en los estudios histológicos de unos mil casos de diabetes. Consideraba que sólo se podía comer hasta el límite de la aparición de glicosuria. Llegando al extremo de encerrar con llave a sus pacientes con el fin de reforzar su terapia dietética.
Claude Bernard (1813-1878) fue el primer gran endocrinólogo –así Bayliss y Starling hubieran descubierto la primera hormona en 1905. La secretina-, pues planteó la importancia del equilibrio de las sustancias humorales en la sangre u homeostasis del medio interno.
Utilizando la experimentación, estableció la función glucoproductora del hígado en los perros alimentados con azúcares o proteínas y aisló el glicógeno hepático. Sintetizado allí (el hígado tendría funciones exocrinas – la bilis-, o endocrinas – producción de glucosa-, siendo la hipersecreción de esta última la responsable de la hiperglicemia diabética).
También observó hiperglicemia después de la punción del cuarto ventrículo.
La diabetes experimental de Minkowski:
(Quien demostró que en la acidosis se caían los niveles de bicarbonato). Tuvo sus antecedentes en las pancreatectomìas en animales (Brunner, 1682), quien observó polidipsia y poliuria pero no las correlacionó con diabetes.
El objeto de estas pancreatectomìas era el de estudiar algunos aspectos fisiológicos de los fermentos digestivos de la glándula.
El primer perro, anteriormente aseado, terminó orinándose por todo el laboratorio. Minkowski, afortunadamente experto en carbohidratos, pipeteò la orina y demostró la presencia de sustancias reductoras: exactamente 12% de glucosa, de acuerdo a una prueba de Trommer.
Comprobó luego una diabetes persistente al pancreatectomizar otros animales; pero fracasó en sus intentos de curarla, administrando la víscera fresca como alimento o en inyecciones subcutáneas (organoterapia). Unos años más tarde, Banting lo llamaría el “abuelo de la insulina”.
En 1869, Paul Langerhans estudió la histología del páncreas, considerado hasta entonces una glándula salival del abdomen por su función exocrina. Aunque el nombre de páncreas (todo carne) se lo dieron los griegos, quienes lo consideraban un soporte de los órganos vecinos.
Manejo de la diabetes tipo 2
Las plantas que tienen propiedades hipoglicemiantes fueron, e incluso en algunas regiones siguen siendo, extensamente utilizadas para el manejo de la diabetes tipo 2.
Para mencionar sólo unas pocas hierbas, la Karela de la China, el fríjol de racimo indio, la alholva, la variedad de agrifolio usada por aborígenes suramericanos. Pasando por el ajo y la cebolla, que fueron usados en Europa por largo tiempo; la Galega officinalis ha sido más nombrada, pues aunque se le han dado en la historia diversos usos. Se pudo aislar de ella un alcaloide con efectos hipoglicemiantes, la galegina; por esta razón fue estudiada por diversos grupos franceses y alemanes.
Actualmente la investigación sobre plantas antidiabéticas viene siendo estimulada por la Organización Mundial de la Salud.
En pleno comienzo del siglo XX, Opie y Sobolev, afirmaron cada uno en forma independiente. Que los islotes pancreáticos eran necesarios para el control metabólico de los carbohidratos, y que la patología de estas células era la responsable de la diabetes.
Allí debía haber una hormona, que Meyer llamó insulina en 1909, como una secreción interna posible.
Génesis de la diabetes,
Varios autores creían que en la salud de los islotes radicaba el misterio de la génesis de la diabetes, pero no habían podido extraer su esquiva secreción interna. Zuelzer, un internista alemán, había preparado un extracto pancreático que había administrado a perros diabéticos – e incluso a algunos pacientes. Con algunos efectos hipoglicemiantes, pero había resultado tóxico.
El rumano Paulesco había obtenido observaciones parecidas pero no había podido continuar sus experimentos; el francés Gley había hecho lo mismo a principios del siglo, pero nunca publicó sus resultados.
El problema tal vez estaba en la secreción externa del páncreas, en sus enzimas que quizás neutralizaban la sustancia endocrina y hacían tóxico el preparado.
Aquí es donde aparece en escena el médico canadiense Frederick Banting, descubridor de la insulina.
Con el grado de Capitán había sido herido en la Guerra; había hecho una residencia de cirugía con énfasis en ortopedia en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto; tenía consultorio y un cargo de tiempo parcial en la universidad de Londres, en Ontario
El domingo 30 de octubre de 1920, Banting había gastado varias horas preparando una charla para los estudiantes de fisiología sobre metabolismo de los carbohidratos. Un tema que ni dominaba ni le interesaba particularmente; nunca había tratado un diabético.
Casualmente tomó el último número de la revista Surgery, Gynecology & Obstetrics y leyó un artículo de Moses Barron sobre un caso de litiasis pancreática en el que a la autopsia se le había encontrado una atrofia de los acinis con persistencia sin embargo de las células de los islotes, algo parecido a lo que se observaba al bloquear por ligaduras un conducto pancreático.
Como esa noche no podía conciliar el sueño, se levantó en la madrugada y escribió: “Diabetes. Ligar el conducto pancreático del perro.
Mantener los perros vivos hasta que se degeneren sus acinis, quedando los islotes. Tratar de aislar la secreción interna de estos para alivia la glicosuria”.
El oscuro médico de pueblo no tenía por supuesto recursos ni preparación en el campo, era inseguro, tímido, suspicaz, no era buen conferencista ni escritor.
Así que acudió al profesor J.J.R. Mc Leod, fisiólogo de la Universidad de Toronto, quien tenía todo lo que a él le faltaba; su único bagaje era su idea simplista, con errores de base, pero una obsesión desde aquel momento, más su entrenamiento quirúrgico.
Convencer a McLeod no fue fácil; tomó más de una entrevista. En el verano de 1921, J.J.R. le prestó con displicencia su laboratorio, también algunos perros, le asignó al estudiante Charley Best para que le ayudara, y se marchó de vacaciones a Escocia.
No era mucho, pero así se gestó el descubrimiento de la insulina, la hormona que salvaría la vida de millones de diabéticos de todo el mundo, hecho que partiría en dos la historia de la enfermedad.
Aquel verano fue de mucho calor, trabajo, frustraciones, alegrías y dificultades económicas para Banting y Best. Lograron hacer un extracto del páncreas que se atrofió al ligársele el conducto de Wirsung; tajadas de él fueron colocadas en solución de Ringer, enfriadas y maceradas en mortero y luego filtrada.
Una hora después de inyectada la solución a un Terrier hecho diabético, la glicemia (radio dextrosa a nitrógeno), descendió de 0.20 a 0.11 para volver a subir después de pasar azúcar por una sonda naso gástrica, aunque ni la hiperglicemia ni la glicosuria fueron tan marcadas como sucedió con un perro en que, sin darle el extracto, se había hecho previamente esto.
Muchos fueron los perros tratados y no a todos les fue bien, al menos permanentemente. Prepararon un extracto de páncreas hecho exhausto de su secreción externa post-secretina, el que funcionó maravillosamente.
Un perro Collie, moribundo de acidosis, y con un absceso en una pata:
Se recobró con la inyección, movía la cola para saludar a los humanos, y saltó desde la mesa sin caerse. ¡Gracias a la insulina!
Otro extracto usado fue el de páncreas fetal de ternera, rico en islotes. Uno de los experimentos más conocidos de Banting y Best fue el de la longevidad: el perro Marjorie fue mantenido vivo por semanas, basándose en insulina. J.B. Collip, un químico (quien trabajara posteriormente en la extracción de ACTH y parathormona) purificó el extracto de páncreas que contenía insulina, el que se empezó a administrar a humanos, el primero de ellos Leonard Thompson.
Muchos de aquellos pacientes pioneros sobrevivieron bastantes años gracias a la maravillosa droga; recordemos a Elizabeth Hughes, hija de un secretario de estado norteamericano, quien incluso se casó, llevó una vida normal y mantuvo en secreto su diabetes.
La participación de McLeod en el descubrimiento de la insulina fue menos concreta; pero al fin y al cabo era el jefe del laboratorio y el conocido profesor experto en carbohidratos; dio algunos consejos útiles e hizo importantes aportes al introducir a Collip en el equipo y presentar la insulina en sociedad.
Se debe a la casa Lilly la producción industrial de la hormona al aconsejar la adición del tricresol (un preservativo), pues al ponerlo en la solución con un determinado pH, se producía un precipitado con mucha concentración del péptido hipoglicemiante.
Banting y McLeod ganaron el Nóbel de Medicina en 1923, iniciándose así la era post-insulina.
El gran clínico americano E.P.Joslin se dio cuenta sin embargo de que solucionar el problema diabético no era así de simple:
Claro que antes de Banting dos de cada tres diabéticos con cetoacidosis morían y para evitarlo acudían a las dietas emanciantes de Allen; y que con la insulina, la mortalidad por esta complicación aguda se redujo a su mínima expresión.
Al prolongarse la vida del diabético, pasaron entonces las complicaciones crónicas a constituirse en el real problema.
Estas ya venían siendo estudiadas desde antes. Jaeger observó un lustro después de inventado el oftalmoscopio, lesiones de retinopatía en un diabético albuminùrico. Un poco después Nettleship encontró aneurismas en preparaciones histológicas retinianas y descubrió la retinopatía proliferativa.
En cuanto a las complicaciones renales, ya Dupuytren en 1806 había considerado la albuminuria como signo inequívoco de agravamiento de la enfermedad. Marchal de Calvi describió la neuropatía diabética y Pavy, discípulo de Bernard, informó los trastornos de la sudoración e hizo descripciones clínicas de la hiperestesia nocturna.
El Xantoma Diabeticorum fue descrito por Addison y Gull, dos ingleses mas conocidos por sus descripciones de la anemia perniciosa y la insuficiencia suprarrenal crónica para el primero, y el mixedema, para el segundo.
La necrobiosis lipoìdica fue informada por Oppenheim en 1929.
El fracaso de la organoterapia bucal con la insulina (aunque pronto dispondremos de una inhalada), hizo llamar la atención para el uso de otras sustancias orales con efecto hipoglicemiante.
La sintalina, derivada de la guanidina, se estudió algo antes de la insulina, pero sus efectos tóxicos hicieron que se abandonara.
En la década del 40, Janbon y Loubatières observaron el efecto hipoglicemiante de algunas sulfonamidas, lo que llevó más tarde a la introducción de la carbutamida, también tóxica.
La tolbutamida, una droga emparentada con las sulfas, marcó un hito en el amplio uso de los hipoglicemiantes orales. Varios secretagogos se fueron entonces desarrollando con el tiempo (las sulfonilureas clorpropamida, glibenclamida, glimepirida entre otras) o las más recientes metiglinidas, más efectivas sobre la hiperglicemia post-prandial.
El efecto diabetogénico de las hormonas contra reguladoras de la insulina fue observado entre otros por Houssay, quien notó la mejoría del perro diabético pancreatectomizado al realizar hipofisectomìas, disminuyéndose de esta forma sus requerimientos de insulina. Burger y Kramer observaron una acción glicógeno lítica directa sobre el hígado de un preparado impuro de la insulina, efectos que fueron en realidad de la hormona glucagón.
El estudio de la insulina no terminó con las investigaciones iniciales de Toronto. En la década de los treinta, Abel, y luego Scott, lograron cristalizar la hormona y hacer preparaciones puras de la misma.
Para esta época Hagedorn, asociado al Nóbel Khrogh, interesado también en la insulina, descubrió que la adición de protamina prolongaba la duración de la acción hormonal.
Levine planteó la acción insulìnica en el ámbito de membrana celular y Yalow y Berson lograron medir la insulina plasmática por su método de radioinmunoanàlisis y por este método observaron que los diabéticos obesos tipo 2, lejos de tener insuficiencia de insulina, tenían niveles excesivos de esta, lo que llevó a plantear la hipótesis de que en este grupo de pacientes lo que existe, al menos en sus inicios, una resistencia secundaria a la acción de la hormona.
diabetes 2
Como en los actuales tiempos sabemos que en la diabetes 2 esta resistencia es quizás tan importante como el déficit relativo en la secreción, la investigación de medicamentos que actuara sobre esta disminución de la sensibilidad insulìnica dio lugar a la aparición de las tiazolidinedionas, como la roglitazona o la pioglitazona.
En cuanto a las guanidinas, estas siempre estuvieron en el portafolio investihiperglicemia post-prandialgativo pero generalmente se desecharon por tóxicas.
En 1922, Werner y Bell, dos químicos irlandeses, sintetizaron la dimetil-biguanida; posteriormente se estudiarìa la metformina, hoy en uso, por Sterne y Azerad, entre otros. La combinación de dos o hasta tres fármacos orales es común hoy día cuando la monoterapia empieza a fallar, o también su combinación con insulina de larga acción antes de acostarse para controlar la hiperglicemia nocturna.
Un alto porcentaje de los diabéticos 2 termina, después de varios años de enfermedad, por se insulino-requiriente, ante la falla definitiva de la célula beta. Nuevas insulinas han venido apareciendo, como las pre-mezcladas tipo 70/30, o la lispro de acción muy rápida, la glargina de acción más larga que la NPH, más la insulina inhalada que actualmente se halla en la etapa de estudios clínicos.
También se han venido desarrollando una serie de esferos que facilitan la aplicación de la droga, mas numerosos aparatos para autocontrol, denominados glucómetros.
Los esposos Cori estudiaron la absorción y metabolismo de los azúcares, Sanger dilucidó la estructura proteica de la hormona y Steiner descubrió el precursor proinsulina.
Varios de estos investigadores (Banting, Houssay, Cori, Sanger, Yalow y otros) lograron ser premiados por la Academia Nóbel por sus estudios en este campo.
En cuanto a la clasificación moderna de los tipos de diabetes, esta ha venido siendo usada desde los años ochenta, de acuerdo a recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud.
La diabetes tipo 2 es hoy una preocupación mundial de salud pública:
pues si bien su incidencia global está en alrededor del 6%, a medida que la humanidad se vuelve más longeva, la incidencia ya llega al 20% en el extremo mayor de los grupos etáreos.
Academia Nacional de Medicina: Sesiones sobre Diabetes
Asma, hipertensión, diabetes y cáncer son patologías de común ocurrencia, de las cuales deben preocuparse gobiernos, asociaciones médicas e industria farmacéutica.
La diabetes mellitus sobresale por su alta incidencia, que se encuentra en alrededor del 6% de la población general, pero en cerca de un 20% cuando tomamos el grupo etàreo de los mayores de 80 años.
En la diabetes ha habido una transición epidemiológica. Al prolongarse la esperanza de vida, los pacientes tienen mayor posibilidad de presentar complicaciones crónicas: nefropatía, retinopatía, neuropatía y vasculopatía.
Un problema frecuente para el paciente y para la salud pública es que estas complicaciones son incapacitantes. Esta enfermedad es la segunda causa de ceguera en el mundo, casi la mitad de los servicios de diálisis son para diabéticos y las amputaciones de miembros son tres o cuatro veces más frecuentes en este tipo de pacientes.
Sin contar el accidente cerebro vascular con sus secuelas o el infarto del miocardio con las limitaciones que deja.
La ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA DE COLOMBIA se ha preocupado en hacer actualizaciones sobre estas patologías que tanto afectan al ser humano, por la que ha hecho algunas sesiones con expertos, entre ellos con eminentes diabetólogos latinoamericanos, varios de los cuales se encuentran entre sus miembros.
El colega peruano Rolando Calderón Velasco por ejemplo, cuando visitó a la corporación para posesionarse como académico, hizo una interesante revisión sobre el panorama de la diabetes, el que fue publicado en la revista Medicina de la Academia.
Prevalencia de la diabetes
Dice el distinguido académico que la prevalencia de la diabetes en adultos en el mundo por ejemplo, era del 4% en 1995 pero que subiría al 5,4 en el año 2025. El número de adultos con diabetes en el mundo se elevará de 135 millones en 1995 a 300 millones en 2025.
La mayor parte de este aumento se producirá en los países en desarrollo. Habrá un aumento del 42%, de 51 a 72 millones en los países desarrollados y un aumento del 170% de 84 a 228 millones en los países en desarrollo.
Así en el año 2025 más del 75% de los diabéticos residirán en los países en desarrollo, la mayor parte de diabéticos estará en el rango de 45 a 64 años de edad, mientras que en los países desarrollados la mayor parte de los diabéticos serán mayores de 65 años.
Hay más mujeres que hombres con diabetes y en el futuro los pacientes diabéticos se concentrarán en las áreas urbanas.
Para hacer el diagnóstico de diabetes, se aceptaba una cifra de glicemia en ayunas mayor a 140 mg/dl.
Clasificación y Diagnóstico de la diabetes mellitus
Recientemente, el reporte del Comité de Expertos sobre la Clasificación y Diagnóstico de la diabetes mellitus de la Asociación Americana de Diabetes, basándose en estudios epidemiológicos ha bajado esa cifra a 126 mg/dl.
Con esta modificación aumentará súbitamente el número de diabéticos en el mundo. Sólo en los Estados Unidos aumentaría en dos millones y medio el número de diabéticos.
Con la modificación recientemente propuesta para las cifras deseables de colesterol LDL (menores a 100, en vez de 130) también se aumentarán de inmediato los pacientes que tendrán que cambiar sus hábitos de salud y seguramente tomar drogas hipolipemiantes.
¿Qué implicación tiene esto? Como es un diagnóstico basado en laboratorio, hay que tener la garantía de que los resultados del análisis realmente reflejen la cifra de glicemia. Porque si no es así, estaríamos catalogando como diabéticas a personas que no lo son o como sanos a diabéticos.
Por tanto hay que ejercer un estricto control de calidad en todos los laboratorios clínicos.
Otro aspecto práctico son los criterios que van a aplicar las compañías de seguros para considerar como “diabéticos” a los solicitantes de pólizas y, dado el diagnóstico, aplicar los recargos correspondientes.
Sin embargo, esta cifra de 126 no define totalmente la situación, ya que el mismo Comité ha creado una categoría denominada “Glicemia en ayunas alterada”, para aquellos pacientes con glicemias en ayunas entre 110 y 125 mg/dl y sólo considera como normales a aquellos con glicemias menores a 110 mg/dl.
Estas observaciones, continúa el diabetòlogo Calderón, permiten afirmar que el diagnóstico basado en la glicemia en ayunas todavía no está definido y habrá que esperar la experiencia de la aplicación en grandes poblaciones de estos nuevos criterios.
La diabetes mellitus
Hay consenso universal en que la diabetes mellitus se asocia con un marcado aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica.
La mayoría de los estudios han demostrado elevados niveles de los factores convencionales de riesgo.
Por tanto se cree que hay un factor intrínseco propio de esta enfermedad; quizá la hiperglicemia en sí misma sea responsable por el aumento del riesgo cardiovascular, o la glicemia a cualquier nivel incluyendo la euglicemia.
Este efecto nocivo podría darse a través de mecanismos como la glicosilación de las proteínas, incluyendo las lipoproteínas.
Balkau estudió la mortalidad en hombres de edad media que no tenían diabetes al inicio; al seguirlos por 20 años demostró que los niveles normales elevados de glucosa (percentil 97,5) estaban asociados con mayor mortalidad por enfermedad coronaria.
O sea, aquellos que estaban “cerca” a ser diabéticos ya están en riesgo de ver aumentada la mortalidad por enfermedad cardiovascular.
Se ha establecido firmemente que la hiperglicemia está relacionada con las complicaciones micro vasculares.
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Tratamiento intensivo de la diabetes
El estudio denominado DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) demostró que el tratamiento intensivo con insulina en pacientes tipo 1, puede prolongar el tiempo de aparición de las complicaciones y disminuir la progresión de la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía; el estudio de Okubo demostró que pacientes con el tipo 2 pueden también beneficiarse con el tratamiento intensivo de la diabetes.
A diferencia de esto la relación con la macroangiopatía, particularmente con la enfermedad coronaria, no es tan clara.
¿Está la hiperglicemia asociada en forma causal con la enfermedad coronaria? o ¿Es apenas un marcador para una serie de factores genéticos y del medio ambiente, cuyo comportamiento en conjunto constituye factor de riesgo que quizá cause ambas enfermedades: la diabetes y la enfermedad coronaria?
Uno de los problemas principales es que siempre coexisten los clásicos factores de riesgo, hipercolesterolemia, hipertensión arterial y el hábito de fumar, por lo que es difícil establecer el peso de cada uno.
En el estudio de Framingham, con un seguimiento de 16 años el aumento de la incidencia de la enfermedad coronaria se observó solamente en personas con niveles de glucosa superiores a los 120 mg/dl.
En forma similar, en el estudio de Whitehall el exceso de riesgo para enfermedad coronaria estaba en los niveles superiores de glicemia.
Los estudios en pacientes diabéticos han demostrado que cuanto más alto es el nivel de glicemia mayor es el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Las complicaciones a largo plazo en los pacientes dependientes de la insulina incluyen la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y la enfermedad cardiovascular. El DCCT fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, diseñado para comparar el tratamiento intensivo con el convencional sobre el desarrollo y progreso de las complicaciones.
El tratamiento intensivo fue diseñado para alcanzar niveles de glicemia lo más cerca de los normal, con aplicación de tres o más inyecciones diarias de insulina o tratamiento con una bomba de infusión de insulina.
El tratamiento convencional consistía de una a dos inyecciones diarias de insulina.
Una pregunta que se hicieron los investigadores fue si pudiese la terapia intensiva prevenir el desarrollo de la retinopatía diabética en pacientes sin retinopatía (prevención primaria) y otra si la terapia intensiva afectase el progreso de la retinopatía temprana (intervención secundaria).
Se estudiaron también los efectos sobre la función renal, las complicaciones neurológicas, cardiovasculares, y neuropsicológicas y los efectos adversos de los dos tratamientos.
Un total de 1441 pacientes con diabetes insulino–dependiente fueron estudiados: 726 sin retinopatía y 715 con retinopatía moderada.
En el grupo de prevención primaria la terapia intensiva redujo el desarrollo de la retinopatía en el 76%, en el grupo de intervención secundaria se disminuyó la progresión de la retinopatía en el 54% y redujo el desarrollo de la retinopatía proliferativa en 47%.
La micro albuminuria (entre 30 y 300 mg en 24 horas) se redujo en 39% y la macro albuminuria (más de 300 mg), en 54%. La neuropatía clínica se redujo en un 60%.
Los efectos adversos en el grupo de terapia intensiva fueron un aumento de dos a tres veces más hipoglicemia severa.
Es verdad que el tratamiento denominado intensivo es difícil de llevar a la práctica diaria, sobre todo por su elevado costo, pero la verdad es que el mejor control de la glicemia disminuye la incidencia y progresión de las complicaciones.
Por tener los pacientes entre 20 y 34 años, no fue posible valorar los efectos sobre las complicaciones cardiovasculares.
El buen control de la enfermedad tiene gran efecto sobre la microangiopatía más no sobre las complicaciones cardiovasculares que responden a otros factores diferentes de la hiperglicemia.
Desde hace cerca de un siglo se postuló la asociación entre las complicaciones de la diabetes y los niveles elevados de glucosa.
Complicaciones de la diabetes
En las últimas décadas, la experimentación en animales y la observación en humanos y ensayos clínicos han relacionado la hiperglicemia con las complicaciones de la diabetes.
Algunos de estos estudios han demostrado que el tratamiento que disminuye los niveles de glucosa reduce los riesgos de la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía.
Son notables los resultados del DCCT. Este estudio demostró inequívocamente que en la diabetes tipo 1, bajando el nivel de glicemia se postergaba el comienzo y se disminuía la progresión de complicaciones micro vasculares. Las reducciones del riesgo variaron entre 35% a 75%. También se observó reducción en los eventos cardiovasculares pero sin significado estadístico.
Muchas observaciones han sugerido la correlación entre el control de la glicemia y las complicaciones de la diabetes en el tipo 2.
Complicaciones micro vasculares de la diabetes.
El estudio de Ohkubo en 110 japoneses delgados, demostró que múltiples inyecciones de insulina dieron por resultado un mejor control de la glicemia (Hb A l c de 7,1%) comparado con el tratamiento convencional (Hb A1 c de 9,4%), lo que reducía significativamente las complicaciones micro vasculares de la diabetes.
El estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) reclutó 5102 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados.
Los pacientes fueron seguidos por un promedio de 10 años, para determinar si el uso intensivo de la terapia farmacológica para disminuir los niveles de glucosa, diese por resultado una reducción de las complicaciones micro vasculares y cardiovasculares y si el uso de diferentes drogas como sulfonilureas, metformina o insulina, tenían ventajas o desventajas terapéuticas.
Además, los pacientes que eran hipertensos fueron aleatorizados en dos grupos, control estricto o menos estricto de la presión arterial, para observar si el uso de un inhibidor de la ECA (captopril) o un beta bloqueador (atenolol) ofrecían ventajas o desventajas terapéuticas.
El profesor Calderón resumió los resultados de la siguiente manera: la retinopatía, la nefropatía y posiblemente la neuropatía, se benefician de la reducción de los niveles de glicemia con terapia intensiva para alcanzar una medida de Hb A1c de 7,0% comparada con terapia convencional con una media de Hb A1c de 7,9%. Las complicaciones micro vasculares se redujeron en 25%.
Por cada punto de reducción de la Hb A1c hubo una reducción del 35% en el riesgo de complicaciones.
No se observó efecto significativo sobre las complicaciones cardiovasculares. Una reducción del 16%, que no es estadísticamente significativa en el riesgo de infarto del miocardio (fatal y no fatal) y muerte súbita, pudo observarse.
La incidencia de eventos hipoglicémicos fue de 2,3% de pacientes por año en los que recibían insulina.
Muertes relacionadas a la diabetes
El estudio demostró que reduciendo la presión arterial a una media de 144/82 redujo la hemorragia cerebral, las muertes relacionadas a la diabetes, la insuficiencia cardiaca, las complicaciones micro vasculares y la pérdida de la visión.
Estos resultados han sido acogidos por varias guías de consenso, entre ellas la Guía ALAD 2000, de la Asociación Latinoamericana de Diabetes, ampliamente utilizadas en nuestro medio.
Estadio de la diabetes
La posibilidad de que pudiera haber defectos en la sensibilidad a la insulina en diferentes tejidos en los pacientes diabéticos fue planteada hace muchos años; gracias a los trabajos de Berson y Yalow pudo probarse que en los diabéticos adultos y sobre todo en los obesos había un “exceso” de insulina en el plasma lo que demostraba que había un defecto periférico, es decir de los tejidos, en la diabetes; se creó entonces el término de resistencia a la insulina para clasificar a este estadio de la diabetes.
Posteriormente Reaven creó el concepto de síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, que es una constelación de hallazgos clínicos y de laboratorio que incluyen intolerancia a la glucosa, obesidad central, dislipidemia, hipertensión, aumento de los factores protrombóticos y antifibrónicos y propensión a la enfermedad ateroesclerótica.
Hay otras situaciones en las cuales también se presenta resistencia a la insulina como en los ovarios poliquísticos, el embarazo, y la terapia con glucocorticoides.
La respuesta a la insulina ha sido medida por diferentes métodos, tratando de cuantificar la resistencia a la insulina.
Lamentablemente no hay una expresión numérica que pueda ser útil a los clínicos para definir el término de resistencia a la insulina.
Hay muchos mecanismos para explicar la resistencia a la insulina pero una medida aislada del nivel de insulina en ayunas no debe ser usada rutinariamente como medida de riesgo cardiovascular.
¿Es realmente la hiperinsulinemia un factor de riesgo cardiovascular?
La respuesta es conflictiva.
Hay opiniones a favor y en contra. En todo caso queda claro que la reducción de peso, que mejora la resistencia a la insulina, es obligatoria en el tratamiento de la diabetes.
También se ha informado que tanto en el hiperinsulinismo como el hipoinsulinismo son factores de riesgo para enfermedad coronaria.
¿Qué papel juega la membrana celular en la resistencia a la insulina? Varias funciones celulares que pueden estar comprometidas en la acción de la insulina, son moduladas por las propiedades físicas de la membrana celular, por lo tanto la resistencia a la insulina podría estar determinada por cambios en las propiedades de la membrana celular.
Hay que recordar que las membranas celulares están compuestas por una doble capa de lípidos; estudios experimentales han demostrado que alterando la cantidad de ácidos grasos y fosfolípidos altera las propiedades de unión de los receptores a la insulina y además la actividad de las cinasas.
Ácidos grasos preceden a la diabetes
La observación durante un periodo de diez años de que el riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de la insulina se relaciona con el contenido inicial de ácidos grasos en los esteres del colesterol indica que las alteraciones de los ácidos grasos preceden a la diabetes.
Otra posibilidad es que el aumento de los triglicéridos (característico de la dislipidemia de la diabetes) provoque aumento en la incorporación de triglicéridos a la membrana, con la correspondiente alteración de sus propiedades, conceptuó el Profesor Calderón Velasco.
Por otro lado, en el Simposio sobre Diabetes Ocular, organizado por el académico Álvaro Rodríguez González, Presidente de la Fundación Oftalmológica de Colombia, los aspectos neuro-oftalmológicos de la diabetes fueron presentados por el oftalmólogo y académico Zoilo Cuéllar Montoya.
Se refirió a los cambios pupilares del ojo diabético, que es una de las manifestaciones menos conocidas. Histológicamente se ha demostrado la presencia de una miopatìa iridiana en los diabéticos, lo cual parece depender de cambios inmunológicos.
Dicha disfunción pupilar se manifiesta en forma característica por una miosis exagerada, pero esa disfunción diabética debe ser diferenciada de los cambios propios de la edad, pues en estas personas, las pupilas tienden a ser mióticas.
Hay cambios pupilares en el 25% de de diabéticos con neuropatología autonómica.
El tamaño de la pupila en condiciones de adaptación a la oscuridad es un medio cualitativo y cuantitativo de valorar la integridad neurológica del iris del diabético, pues hay miosis en los que tienen neuropatía periférica, y es un signo muy precoz (aparece en los dos primeros años después del diagnóstico), incluso antes de observarse algún signo de retinopatía.
Hay una reducción significativa en la velocidad de dilatación en los diabéticos insulino-requerientes si compara con el grupo control. Tanto la función simpática como para simpàtica se van alterando a medida que la enfermedad evoluciona en el tiempo.
Los diabéticos tienen un “seudo-signo pupilar de Argyll-Robertson”, pues hay una prevalencia de una pupila tónica y la existencia de una menor miosis ante la estimulación lumínica si se compara con el esfuerzo acomodativo de cerca (disociación luz-acomodación).
La miosis del diabético y la mejor respuesta miòtica a la acomodación de la luz, la hace muy similar a la pupila tónica de Adie, con la diferencia de que esta suele ser unilateral y la diabética afecta más frecuentemente ambas pupilas.
En 1896, Leber anotaba que la papilitis, la neuritis retrobulbar y cierto grado de atrofia óptica – que podían afectar uno, o más frecuentemente, ambos ojos-, eran eventos de ocurrencia común en diabetes, no así la neuritis óptica de este origen o la atrofia óptica diabética.
No se ha encontrado una clara relación directa entre la diabetes y la neuritis óptica.
Sin embargo algunos autores han informado casos de neuritis óptica aparentemente relacionados con diabetes, en la cuál la pérdida de la visión es paulatina, en contraposición a la brusca pérdida visual de la neuropatía óptica isquémica; en los campos visuales de estos pacientes se encuentran escotomas centrales o contracciones periféricas.
También se pueden presentar deficiencias en la acomodación de origen diabético, continúa Cuéllar Montoya, que pueden llegar a las 3 o 4D, con una prevalencia entre el 4 y el 9% en los jóvenes, en los cuáles la deficiencia suele ser bilateral y simétrica, con pupilas normales.
La paresia acomodativa tiende a desaparecer con el tratamiento adecuado de la enfermedad. Se puede presentar también un espasmo de la acomodación relacionado con la miosis.
Los cambios originados en un aumento en el índice de refracción del cristalino son mucho más frecuentes en quienes se inicia la enfermedad o en los que presentan una elevación acelerada de la glicemia.
La hipoglicemia suele ocasionar una reducción de dicho índice. En el primer caso se origina una miopizaciòn artificial del ojo y los pacientes, habitualmente prèsbites, anotan que se les ha mejorado la visión de cerca sin anteojos. Los segundos desarrollan una hipermetropía, con el efecto contrario.
La presencia de una parálisis del alguno, muy excepcionalmente de varios, de los nervios oculomotores, puede ser el primer signo de una diabetes mellitus. Es mucho más frecuente en individuos mayores, más allá de la quinta década de la vida.
La aparición súbita en una persona aparentemente sana, de una parálisis aislada del III N, con respeto pupilar del IV N, o del VI N, nos debe hacer pensar, en primera instancia, en una diabetes, razón por la cual, en estas circunstancias, se debe solicitar una glicemia.
Y si el resultado no es muy claro, solicitar una glicemia pre y otra dos horas después de una sobrecarga con glucosa. La causa de dichas lesiones no es clara.
Algunos autores opinan que se trata de una neuritis, comparable a las neuropatías periféricas propias de la enfermedad en estadios avanzados, pero no se pueden descartar las lesiones hemorrágicas o trombóticas.
La lesión es en forma primaria, una desmielinizaciòn focal del nervio, con mínima degeneración axonal. Lo que explica la recuperación sin secuelas, habitualmente en el cien por cien de los casos, con el tratamiento adecuado de la hiperglicemia.
La parálisis diabética del III N es en la experiencia del expositor la menos frecuente, y excepcionalmente se puede presentar acompañada de dolor orbital y de la hemicara correspondiente. Lo cuàl plantearía el diagnóstico diferencial con una oftalmoplejìa dolorosa de Tolosa- Hunt o con un aneurisma intracraneal sangrante.
Característicamente la parálisis del III N de origen diabético respeta la motilidad iridiana.
Hay ptosis del párpado superior, exotropia, diplopia cruzada, posición compensatoria de la cabeza, rotación hacia el lado contrario al afectado.
La parálisis diabética del IV N es más frecuente que la anterior, con todas sus manifestaciones, como son tortícolis del lado contrario del ojo afectado, diplopía vertical y torsional, e hipertropia máxima del ojo afectado en aducción.
La parálisis diabética del VI N es las más frecuente de las parálisis oculomotoras. El paciente consulta por súbita aparición de diplopía horizontal, homónima, que se incrementa en el campo de mirada del lado del ojo afectado, y desaparece al mirar hacia el lado contrario, lo mismo que aumenta en visión lejana y desaparece en visión próxima.
Hay naturalmente, posición compensatoria de la cabeza: rotación de esta hacia el lado del ojo afectado, concluyó Zoilo Cuellar.
Antecedentes genéticos y ambientales comunes a la diabetes tipo 2
Sobre los antecedentes genéticos y ambientales comunes a la diabetes tipo 2 y a la enfermedad cardiovascular escribió el endocrinólogo Alfredo Jácome Roca en la revista Medicina.
El bajo peso al nacer y la baja ganancia de peso en el primer año se asocia a la aparición de ambas entidades décadas más tarde; lo que liga a las dos patologías es la resistencia a la insulina, asociadas al problema metabólico en donde se observa hipertensión, hipertrigliceridemia, diabetes franca o intolerancia a la glucosa y colesterol HDL bajo.
La nutrición inadecuada en etapas tempranas limita el desarrollo de los adipositos, convirtiéndose entonces los adipositos viscerales – que más fácilmente se hipertrofian-. E
Estas nuevas teorías muestras que también la desnutrición en los lactantes y no sólo la macrosomìa de los hijos de madres con diabetes gestacional los hace propensos a desarrollar diabetes en la edad adulta.
La aterosclerosis en los diabéticos se ve favorecida por la elevación en los niveles de una LDL modificada por glicosilaciòn avanzada (por hiperglicemia crónica), que tienen una depuración diminuida.
Y aquí viene también a jugar el término “disglicemia”, que al igual que en el caso de la hipercolesterolemia. Hace que entre más elevada esté la glicemia (así esté dentro del rango llamado normal), más posibilidades hay de desarrollar aterosclerosis.
Igualmente proporcional resultan las cifras de hipertensión arterial y la cantidad de cigarrillos que se fumen diariamente.
Se ha visto que la fisiopatología de las complicaciones micro vasculares y neurológicas es igual en ambos tipos de diabetes:
De manera que como hoy se sabe por los grandes estudios, el mejor control de la hiperglicemia es también definitivo en la diabetes tipo 2, por lo que un manejo agresivo basándose en dieta, ejercicio, hipoglicemiantes orales como monoterapia o en combinación, cuando se buscan el sinergismo de los diferentes mecanismos de acción, se torna muy importante.
Además la introducción temprana de la insulino-terapia, comenzando con la aplicación de una dosis antes de la comida de insulina NPH que controle la hiperglicemia nocturna, o de insulino-terapia exclusiva con dos o más dosis diarias. Cuando ya hay signos clínicos inequívocos de falla de la beta-célula.
El hiperinsulinismo en sí mismo no es un factor de riesgo coronario sino un marcador de resistencia a la insulina, que se asocia a hiperglicemia y obesidad abdominal.
El grupo de Québec mostró que altas concentraciones de insulina en ayunas en no diabéticos son un marcador independiente de enfermedad coronaria en los hombres.
Sin embargo la insulinemia por RIA mide tanto insulina como proinsulina, y esta última constituye el mayor porcentaje en diabetes tipo 2.
En los insulinomas, el hiperinsulinismo no se asocia con aumento en la incidencia de enfermedad coronaria, pero los niveles de insulina en esta patología nunca son tan elevados como en los obesos con o sin diabetes tipo 2.
Dos grandes estudios aleatorizados de larga duración, el UGDP y el DCCT:;
No han aclarado si la insulinización exógena acelera o no el proceso aterosclerótico. Podría ser que el efecto benéfico de corregir la hiperglicemia neutralizara el posible efecto aterogénico y trombogénico sobre corazón y grandes vasos.
La utilización de insulinoterapia (más dieta y ejercicio) en los obesos, puede exitosamente asociarse con drogas tipo metformina. Que disminuyen la producción hepática de glucosa, o de tiazolidinedionas (glitazonas) que mejoran la sensibilidad periférica a la insulina; y aquí nuevamente viene el esquema de la dosis vespertina de NPH en baja dosis (5 a 10 unidades), lo que es más aceptado por los pacientes.
El estudio UKPDS no pudo demostrar la relación directa entre hiperglicemia y enfermedad macrovascular.
Lo cierto es que en lo diabéticos tipo 2 se asocian los diferentes factores de riesgo coronario, y en ellos se torna común la prescripción de antihipertensivos y de hipolipemiantes.
Entre los antihipertensivos se desfavorecen los beta-bloqueadores y los calcio-antagonistas de acción corta (tal vez mejor usar los IECA y los antagonistas de la angiotensina II). Y entre los hipolipemiantes se favorece el uso de las estatinas y en algunos casos (cuando predomina por ejemplo la hipertrigliceridemia), se recomienda el uso de fibratos.
La sola reducción de peso y el ejercicio, mejoran los diferentes factores metabólicos presentes en el diabético tipo 2.
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