Citrulina Plasmática como Suplemento Oral

Se han llevado a cabo pocos estudios en relación con la farmacocinética de la citrulina, pero confirman que ella se absorbe eficientemente cuando se administra por vía oral.

La citrulina es un farmaconutriente candidato a sustentar el metabolismo de proteínas y de enfermedades intestinales, y en ancianos malnutridos con resistencia a la nueva nutrición. La administración de citrulina puede constituirse en una estrategia terapéutica para el control de las anormalidades en el metabolismo del óxido nítrico en los macrófagos, que desempeña un importante papel en la defensa contra agentes invasores (6).

La arginina se vuelve esencial en condiciones de estrés por su significativa degradación por la arginasa, que lleva a disminución de la inmunidad (49). Tal situación puede mejorar por la administración de citrulina, que será utilizada por los linfocitos T para la síntesis de la arginina (8).

Los pacientes con alteraciones hematológicas relacionadas con la forma de los hematíes (anemia falciforme), pueden evolucionar con mejoría clínica después del suplemento de citrulina, que actúa como precursor del óxido nítrico, el cual promueve dilatación y la protección de los vasos, lo que permite la adecuada circulación de los hematíes falciformes en los vasos sanguíneos (8).

En los ancianos, así como en cerca de 30% a 60% de los pacientes hospitalizados, la desnutrición es frecuente y perjudica el metabolismo de las proteínas, debido a un mayor secuestro esplácnico de aminoácidos, sobre todo en el periodo posprandial.

Tal situación también se da en el trauma, el cáncer y la diabetes tipo 2. Como consecuencia, la concentración de aminoácidos en el plasma se torna inadecuada. Así como no hay hiperaminoacidemia (balance nitrogenado negativo), no hay estímulo para la síntesis proteica, lo que convierte a estos pacientes especialmente resistentes al intento de nutrición. Si se considera que la citrulina no es extraída por el hígado a través de la circulación esplácnica, ella llega intacta a los riñones, donde es transformada en arginina; ésta es liberada hacia los demás tejidos, a fin de promover la síntesis proteica, además de estimularse la secreción de insulina, que es otro factor positivo para la síntesis de proteínas. El incluir la citrulina en el soporte nutricional de esos individuos, podría aumentar la disponibilidad de arginina en los tejidos periféricos de forma más eficiente que la arginina oral, pues ésta sufre intensa degradación en los hepatocitos por la actividad de la arginasa hepática (50).

Smith et al. (51) analizaron en el 2006 la seguridad de un suplemento oral con citrulina en niños sometidos a bypass cardiopulmonar, y concluyeron que la citrulina puede ser efectiva para reducir la hipertensión pulmonar posoperatoria al aumentar la concentración plasmática de citrulina y, consecuentemente, de arginina, que es precursora del óxido nítrico. (2,52,53).

Técnicas de Dosificación de la Citrulina Plasmática

Fisiológicamente, la concentración de aminoácidos en el plasma es difícil de detectar, pues la concentración celular es mayor que la concentración plasmática.

En las décadas de los 70 y los 80, se publicaron algunos métodos de análisis de la actividad de la transferasa de ornitina carbamoilo, enzima que promueve la condensación de la ornitina con carbamilfosfato en citrulina. Tal actividad es medida por colorimetría. Así, el valor de la citrulina plasmática se analiza por espectrometría (absorbancia), sin desproteinización, lo que garantiza buena reproductibilidad, bajo costo y fácil técnica de realización. Simultáneamente, exige óptimas condiciones para que pueda ser realizada eficazmente, lo que incluye temperatura y luminosidad (52-53).

La cromatografía es una columna intercambiadora de iones que sirve para purificar soluciones por medio de las cargas presentes en la solución de ninhidrina, que reacciona con todos los aminoácidos y derivados libres, pero con afinidades diferentes. La baja sensibilidad de este método lo vuelve inadecuado para mediciones de diferencias arterio-venosas (2).

Actualmente, la cromatografía líquida , que permite la desproteinización del suero, es un método más sensible que permite mediciones de diferencias arterio-venosas. Sin embargo, no puede reproducirse fácilmente (2).

La citrulina ha sido analizada también por la interacción hidrofílica de cromatografía/espectrometría de masa en gota de sangre resecada para evaluar la función intestinal después del trasplante (54).

El método UPLC-MS/MS (Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry) es rápido, una herramienta ideal para valorar la capacidad del enterocito de pacientes con varias condiciones patológicas (559).

Peters et al.(56) propusieron en el 2008 una prueba de generación de citrulina para evaluar la función de los enterocitos, la cual estaría lentificada o atenuada en pacientes con enfermedad celíaca y síndrome de intestino corto. Según los autores, la citrulina plasmática funciona apenas como biomarcador de la función intestinal en los casos más extremos de la enfermedad.

Consideraciones Finales y Perspectivas

La concentración de la citrulina plasmática está relacionada con la masa de enterocitos existente y también con el estado funcional de dichas células, lo que permite su utilización en la práctica clínica, por la facilidad de las técnicas actuales de dosificación y por su sensibilidad relacionada con enfermedades intestinales. En un futuro, podría aplicarse en otras condiciones patológicas que llevan a la pérdida de la integridad del epitelio intestinal, como la esquistosomosis mansónica.

Hay pocos trabajos que estudien los efectos de la hipertensión portal por esquistosomiasis sobre la mucosa del intestino delgado. No obstante, se sabe que la translocación bacteriana a través de la barrera de la mucosa intestinal, asociada a inmunodeficiencia sistémica o localizada en el tubo digestivo, ha sido postulada como fuente de sepsis en pacientes susceptibles, incluyendo cirróticos y portadores de hipertensión portal, víctimas de trauma o después de un trasplante de intestino (57,58).

Ferraz et al.(59) determinaron en 2005 la prevalencia de bacterias aerobias en los ganglios linfáticos mesentéricos de pacientes con esquistosomiasis y la forma hepato-esplénica y posible asociación con infecciones postoperatorias, cuyos resultados sugirieron que la presencia de bacterias aerobias en dichos ganglios como consecuencia de translocación bacteriana, podría tener un papel en la aparición de complicaciones postoperatorias en pacientes con esquistosomiasis, ya que en la forma avanzada de la enfermedad predominan las citocinas que modulan la respuesta inmunológica con perfil Th2.

Entre otras funciones, éstas activan los macrófagos, estimulando la producción de arginasa (60) y la consecuente disminución de la disponibilidad de la arginina en los tejidos para la producción de citrulina e óxido nítrico, importantes sustancias para la manutención e integridad del sistema inmunológico, lo que lleva a inmunodeficiencia y predisposición a infecciones.

Por otro lado, los procedimientos que producen mala absorción intestinal proximal, como el bypass gástrico, podrán ser evaluados por los niveles séricos de citrulina, lo que la torna una herramienta válida para el análisis del intestino delgado en los síndromes de mala absorción.

La citrulina plasmática es un indicador de masa metabólica funcional del enterocito, de la función global, y, por lo tanto, de pronóstico nutricional de un tubo digestivo comprometido. Por otro lado, se relaciona con el sistema inmunológico por medio de la producción de óxido nítrico a partir de la arginina. De esa forma, la perspectiva es que la dosificación sérica de la citrulina pueda aplicarse como método no invasivo de valoración de la función intestinal e inmunológica en enfermedades con acometimiento del intestino delgado y con repercusiones sobre el sistema inmune.

Plasma Citrulline Levels as Marker of Intestinal Function: Applications in Intestinal Transplantation and Digestive Diseases

Abstract

The small bowel is responsible not only of the digestion and absorption of nutrients, but also of the metabolism of certain aminoacids, among then glutamine, the principal precursor of circulating plasma citrulline.

The unique metabolism of citrulline has attracted scientific interest in reference to the clinical application as marker of intestinal function, and in some surgical procedures such as small bowel transplantation and extensive small bowel resections that lead to the short bowel syndrome. Several markers of intestinal function have been proposed, but because their low sensitivity and specificity, besides their difficult clinical application, citrulline is showing as a good noninvasive tool for the evaluation of the mass and functionality of enterocytes. The aim of this review is to describe the importance of citrulline in the evaluation of certain digestive illnesses and surgical procedures, describing its metabolism, the applications in intestinal transplantation and the perspectives of clinical application in other digestive diseases.

Key words: citrulline; glutamine; intestine, small; transplantation; short bowel syndrome

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Correspondencia:

LUCIANA TEIXEIRA DE SIQUEIRA, MD
Correo electrónico: lt-siqueira@uol.com.br
Recife, Brasil.