Enfermedades Intestinales Relacionadas con la Citrulina Plasmática

Enteritis Actínica

La citrulina se ha propuesto como un marcador cuantitativo de lesión del epitelio intestinal después de radioterapia y mielosupresión, condiciones en las cuales está disminuida. Parece ser más específica y sensible, además de más sencilla desde el punto de vista metodológico, y más barata que los exámenes de absorción de azúcar, para detectar daños intestinales causados por el tratamiento de quimioterapia y radioterapia en neoplasias hematológicas y otras terapias como el trasplante de medula ósea (14,15), en las cuales la disminución de los niveles plasmáticos de la citrulina parece ser un factor de riesgo para el desencadenamiento de infecciones (14).

Síndrome de Intestino Corto

La citrulina plasmática puede utilizarse como factor de pronóstico para determinar una deficiencia intestinal transitoria y permanente en el síndrome de intestino corto, condición definida como un síndrome de mala absorción y de grandes pérdidas digestivas causadas por la resección intestinal extensa, cuyo remanente presenta usualmente una longitud no mayor de 150 a 200 cm.

La complicación más importante en el síndrome de intestino corto está relacionada con la necesidad continua de nutrición parenteral (16). Puede presentarse una alteración hepática como consecuencia de la nutrición parenteral prolongada, caracterizada por esteatosis, colestasis e incluso cirrosis, así como pueden ocurrir complicaciones relacionadas con el catéter, como ruptura, trombosis venosa central y sepsis por hongos o bacterias. Otras complicaciones dependen de la longitud, la naturaleza y la anatomía quirúrgica del intestino delgado remanente (17).

Así, las concentraciones plasmáticas de la citrulina determinarían cuáles son los pacientes que tendrían éxito al suspender la nutrición parenteral después de dos años de la última cirugía digestiva (3,7,18). También, parece existir una fuerte correlación entre los niveles de citrulina y la longitud del intestino remanente: son más bajos cuanto menor sea esta extensión (6,7). Los valores menores de 20 μmol/L identificarían a los pacientes con insuficiencia intestinal permanente y, más importante aún, los dependientes de nutrición parenteral y posibles candidatos a trasplante de intestino.

Otros autores demostraron la importancia de la citrulina sérica como marcador no invasivo de la gravedad de la insuficiencia intestinal en el síndrome de intestino corto con ventaja sobre los exámenes de absorción intestinal, como marcador para efectos tróficos del intestino en las terapias de rehabilitación intestinal; su concentración no está relacionada con el estado nutricional (3,7,10).

Enfermedad de las Microvellosidades

La citrulina funciona como un marcador de la masa de enterocitos (gravedad y extensión) en enfermedades intestinales relacionadas con atrofia de las vellosidades sin resección intestinal, que habitualmente son investigadas por medio de múltiples biopsias por enteroscopia. Los valores por debajo de 10 μmol/L son diagnósticos de atrofia vellosa extensa, independiente de la etiología, son un factor de predicción para el uso de la nutrición parenteral. Por otro lado, los niveles de citrulina plasmática pueden ser más útiles que la albumina sérica como índice de extensión y respuesta al tratamiento de la enfermedad de las microvellosidades (3).

La enfermedad celíaca es el principal ejemplo de este tipo de enfermedades en países occidentales. En los países en desarrollo, se destacan el esprúe tropical y las enteritis bacterianas (3). Estas enfermedades comprometen, principalmente, el yeyuno proximal, donde ocurre la mayor producción de citrulina. Los principales agentes etiológicos de las enteritis son Mycobacterium tuberculosis y parásitos como Strongyloides stercoralis y Leishmania donovani (18). Otras condiciones asociadas con atrofia de las vellosidades incluyen los síndromes de inmunodeficiencia primario o secundario, el esprúe resistente al tratamiento y el linfoma de células T (6,7,19).

De la misma manera, en enteropatías agudas que llevan a una importante pérdida de enterocitos, como la enteritis por adenovirus, la citrulinemia puede estar reducida, pero rápidamente vuelve a los niveles normales después de 1 a 3 semanas (2).

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La enfermedad de Crohn no tiene gran influencia sobre las concentraciones plasmáticas de citrulina, ya que no hay daño importante a los enterocitos.

Trasplante Intestinal

La historia del trasplante de intestino delgado se inició con los experimentos realizados por Alexis Carrel a comienzos del siglo pasado. En 1959, Lillehei et al. (20) publicaron el éxito de la retirada, preservación y reinserción del intestino con carácter experimental. Un año más tarde, Starzl incluyó el intestino delgado como parte de un trasplante de múltiples vísceras en perros (hígado, estómago, páncreas, duodeno, intestino delgado y grueso) (21). Posteriormente, durante casi tres décadas, diferentes modelos experimentales fueron incapaces de obtener resultados satisfactorios con los diferentes medicamentos inmunosupresores que estaban disponibles en ese momento (azatioprina y ciclosporina) (22-28). En Brasil, Okumura et al. (29) realizaron el primer trasplante intestinal en 1968, utilizando inmunosupresión con azatioprina, prednisona y suero antilinfocitario, en una paciente de 34 años con trombosis de la arteria mesentérica.

El injerto de intestino permaneció por 10 días y fue retirado debido al rechazo grave con necrosis intestinal. El tiempo de supervivencia fue de 12 días y la receptora falleció por sepsis. El éxito con el trasplante de intestino ha sido posible, a partir de 1990, debido al desarrollo de un nuevo inmunosupresor (tacrolimus, Prograf®).

Baños et al. (30) publicaron en 2008 un artículo sobre la experiencia del grupo colombiano en el trasplante de intestino. Desde febrero del año 2006 se realizaron cuatro trasplantes de intestino delgado aislado, a pacientes provenientes de distintas ciudades de Colombia, y hasta el momento han obtenido muy buenos resultados, logrando independencia nutricional, con una calidad de vida excelente que incluye el retorno a sus actividades cotidianas. La Universidad de Pittsburgh, con casi 400 trasplantes, reportó una supervivencia del injerto de 92% a 1 año, de 82% a 5 años, utilizando timoglobulina o alemtuzumab para inducción antes del trasplante (31,32), y de 60% a 10 años, con una completa autonomía nutricional en más de 90% de los pacientes (33).

Las principales indicaciones del trasplante en niños son: gastrosquisis, enterocolitis necrosante, enfermedad de Hirschsprung, atresia intestinal y vólvulos de intestino delgado (34), mientras que en los adultos son: trombosis de arteria mesentérica, trauma, enfermedad de Crohn, vólvulos y tumor desmoide (35).

El trasplante también está indicado en el síndrome del intestino corto cuando la administración de nutrición parenteral resulta en complicaciones con riesgo para la vida, tales como (17):

• hepatitis grave,
• múltiples infecciones del catéter central,
• trombosis en las dos últimas venas centrales, y
• episodios frecuentes de deshidratación grave.

Actualmente, las técnicas reconocidas incluyen:

• trasplante aislado de intestino
• trasplante de hígado e intestino

• trasplante de hígado, intestino y páncreas
• trasplante multivisceral

El trasplante de múltiples vísceras modificado viene siendo utilizado con indicaciones restringidas e involucra a todos los órganos del trasplante multivisceral clásico, con excepción del hígado (36).

Las indicaciones de las técnicas de trasplante intestinal son relacionadas a continuación (30):

Trasplante de Intestino Delgado Aislado

Indicaciones clásicas:

* Síndrome de intestino corto con falla intestinal
* Alteración en absorción del enterocito: enteritis posradiación, enfermedad de Crohn extensa, poliposis intestinal masiva
* Dismotilidad intestinal: miopatía, neuropatía
* Complicaciones de nutrición parenteral total:

– Sepsis recurrente con más de dos recambios de catéteres centrales por año
– Trombosis de dos venas centrales
– Hepatopatía + uso de nutrición parenteral total
– Infección recurrente por hongos
– Episodios frecuentes de deshidratación

Indicaciones preventivas:

– Tumor desmóide
– Yeyunostomía terminal con menos de 115 cm
– Dismotilidad de intestino delgado
– Menos de 50 cm de intestino delgado

Trasplante de Intestino Delgado e Hígado

– Falla de hígado + trombosis del sistema portomesentérico
– Falla irreversible de hígado e intestino

Trasplante Múltiple de Órganos

– Poliposis gastrointestinal masiva
– Trombosis extensa del sistema espláncnico

Son contraindicaciones del trasplante de intestino las siguientes (30):

• Expectativa de vida menor de 5 años por enfermedades concomitantes
• Tumor maligno inextirpable
• Enfermedad psiquiátrica no controlada
• Adicción al alcohol o las drogas
• Prueba positiva de VIH
• Alteración neurológica o infección sistémica grave, no corregibles
• Incapacidad de consentimiento informado y seguimiento

La supervivencia del enfermo y del injerto después del trasplante de intestino ha mejorado en los últimos años, debido, especialmente, a la experiencia adquirida en la técnica quirúrgica y al seguimiento de los pacientes en el posoperatorio inmediato y tardío (12).

Varios estudios preliminares han mostrado el potencial de la citrulina sérica como marcador del rechazo celular agudo después del trasplante intestinal (37-43).

Pappas et al. (37) compararon en 2001 los valores de la citrulina entre enfermos antes del trasplante de intestino y voluntarios saludables, y encontraron que los niveles de los primeros fueron significativamente menores. En el 2004 fue analizado el impacto del rechazo celular agudo sobre los niveles séricos de citrulina, y se concluyó que la concentración de ese aminoácido disminuye con el aumento del grado de rechazo con significancia estadística (39).

David et al. (12,43) analizaron el valor crítico de citrulina que confirma la presencia de las principales complicaciones del injerto intestinal (rechazo e infección), y concluyeron que, después de tres meses, período habitual para que se normalicen los niveles de ese aminoácido después del trasplante, la citrulina puede utilizarse como método no invasivo para vigilar la evolución del injerto, separando los episodios de rechazo celular agudo moderado o grave cuando el valor de la citrulina es mayor que 13 μmol/L, debido al alto valor pronóstico negativo.

Otras Situaciones Clínicas Relacionadas con la Citrulina

Situaciones que Aumentan la Citrulina

Ocurren por aumento de la producción o disminución en la utilización. En el primero, puede ser provocada por el aumento de la producción intestinal por disminución de la ingestión proteínica, y el segundo corresponde a la disminución de la depuración en la orina en casos de insuficiencia renal (3).

Deficiencias enzimáticas heredadas – sintetasa desuccinato de arginina (ASS), liasa de succinato dearginina? (ASL), arginasa carboxilasa de piruvato. Llevan a un perjuicio de la transformación de urea o arginina. Esta situación resulta en un aumento de la citrulina y de amoníaco con la consecuente insuficiencia del ciclo de la urea, que puede evolucionar a coma y muerte. Ocurre también un aumento de la glutamina y una disminución de la arginina (8).

De esta forma, existen tres tipos hereditarios de citrulinemia, I, II e III, siendo la I la más frecuente y grave. Ese tipo ocurre debido a una mutación recesiva en el gen de la sintetasa de succinato de arginina (8).

En los casos de deficiencia de liasa de succinato de arginina, de sintetasa de succinato de arginina o de ambas, el trasplante hepático se propone como tratamiento y permite la corrección de la hiperamonemia y sus efectos deletéreos (44).

La deficiencia de carboxilasa de piruvato ocurre por disminución de la síntesis de aspartato, lo cual induce un efecto inhibidor sobre la actividad de la sintetasa de succinato de arginina. Hay dos tipos, A y B, ambas caracterizadas por hiperlactoacidemia (8).

Síndrome de la triple H (hiperseronitinemia, hiperamonemia y homocitrulinuria). Se caracteriza por aumento plasmático de ornitina y amoníaco y presencia de homocitrulina en la orina, y ocurre debido a una disfunción del intercambio mitocondrial ornitinacitrulina (45).

Situaciones que Disminuyen la Citrulina

Su disminución está relacionada con un defecto en la síntesis intestinal, que puede derivarse de una significante reducción de la masa de enterocitos, como ya fue descrito, o de una deficiencia de las enzimas mitocondriales del ciclo de la urea: sintasa de N-acetilglutamato, sintetasa de carbamoilfosfato y transferasa de ornitinacarbamoilo (46).

Deficiencia de sintasa de Δ1 pirrolina-5- carboxilato. Conlleva a un defecto de la síntesis de ornitina y consecuente disminución de citrulina y arginina, con un aumento del amoníaco (44).

Estrés metabólico grave. Está asociado a la disminución de los niveles de citrulina, como ocurre en la pancreatitis aguda y la sepsis, por disminución de la glutamina o de la actividad de la glutamina (46). Los niveles de citrulina no se alteran en situaciones de desnutrición grave (3).

La citrulina plasmática, en relación con otros aminoácidos, está disminuida en pacientes portadores de glucagonoma e hiperinsulinemia y en algunos pacientes que presentan síndrome de Pearson (47).

Brandt et al. (48) publicaron en el 2006 un artículo en el cual analizaron los niveles de óxido nítrico producidos por monocitos en portadores de esquistosomiasis hepatoesplénica, y observaron, de forma colectiva, un restablecimiento en la normalidad de la producción de óxido nítrico en los pacientes que recibieron tratamiento clínico y quirúrgico, sobre todo en los que recibieron autoimplante de fragmentos de tejido esplénico en el epiplón mayor: esto da soporte a la hipótesis de que ese procedimiento es importante para el restablecimiento de la función inmune, con la cual se relaciona el óxido nítrico. La citrulina, así como la arginina, pueden actuar como precursores del óxido nítrico, formados en el ciclo de la urea.