Miastenia Gravis y el Timo, Diagnóstico y Tratamiento

El diagnóstico y los tratamientos médicos de la miastenia gravis no son el objetivo principal de esta revisión. El diagnóstico siempre debe tener un fundamento clínico claro que, posteriormente, se confirma mediante algunas pruebas (21). Existen algunas pruebas que se consideran extensiones del examen neurológico y sobre las cuales no puede basarse únicamente el diagnóstico de miastenia gravis (22). Éstas son la prueba del paquete de hielo y la prueba con edrofonio (Tensilon®), el cual es un inhibidor de la colinesterasa de muy rápido inicio de acción (30 a 45 segundos) (22). Sin embargo, el edrofonio dejó de fabricarse desde febrero de 2008 (22), por lo que ya no será parte de los instrumentos diagnósticos en el corto plazo.

Para confirmar definitivamente el diagnóstico, se deben tratar de identificar los anticuerpos con AchR o MuSK en el suero de los pacientes (22). De igual manera, existen las pruebas electrofisiológicas que permiten confirmar el diagnóstico y que serían el único soporte en pacientes con miastenia gravis seronegativa (sin anti- AchR ni anti-MuSK). Se utiliza la estimulación nerviosa repetida y la electromiografía de una sola fibra (22). Asimismo, debido a la asociación de la miastenia gravis con enfermedad del timo, en todo paciente con diagnóstico de miastenia gravis se debe descartar la presencia de timoma, lo cual se logra mediante una tomografía computadorizada (TC) del tórax (22). Los linfomas y los carcinomas de células pequeñas de pulmón pueden desencadenar síndromes paraneoplásicos miasténicos y, en estos casos, la TC es de ayuda (20). Por último, la miastenia gravis se ha encontrado asociada a otras enfermedades autoinmunes, como tiroiditis, artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico (22), por lo que, ante la menor sospecha clínica, deben estudiarse estas condiciones.

Una vez realizado el diagnóstico de miastenia gravis, se debe intentar clasificar clínicamente al paciente.

Tradicionalmente se ha utilizado la clasificación de Osserman: grado 0, asintomático; grado 1, enfermedad focal restringida a los músculos extraoculares; grado 2, enfermedad generalizada leve; grado 3, enfermedad generalizada moderada; y grado 4, enfermedad generalizada gravis, falla respiratoria o ambas. Sin embargo, la falta de datos específicos y la aparición de varias modificaciones de esta escala la hacen poco útil en la realización de investigación. Es por lo anterior, que la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) ha propuesto una nueva clasificación clínica y una clasificación del estado posterior a la intervención que busca unificar criterios de evaluación que lleven a la acumulación de investigación clínica con resultados comparables (23). La MGFA clasifica en grado I, la enfermedad ocular aislada, y en grado II, III y IV, la debilidad leve, moderada o gravis, respectivamente, que afecta otros músculos diferentes a los oculares. Para estos grados existe una subclasificación en “a” (si se afectan principalmente la musculatura axial y apendicular) y “b” (si se afecta principalmente la musculatura orofaríngea o respiratoria). Finalmente, el grado V se reserva para los pacientes que requieren ser intubados, con asistencia respiratoria mecánica o sin ella.

Las bases del tratamiento de la miastenia gravis son mejorar la neurotransmisión en la placa motora y reducir el número de anticuerpos circulantes. Lo primero, que corresponde a la primera línea del tratamiento, se logra con la administración de piridostigmina, un inhibidor de la colinesterasa, en dosis de 1 a 3 tabletas de 60 mg cada 3 a 4 horas mientras se está despierto (21). Su uso como monoterapia se ve limitado por el perfil de efectos adversos (cólicos abdominales, diarrea, aumento en las secreciones, diaforesis) y por su incapacidad para alterar el curso natural de la enfermedad (21).

Sobre el uso de inhibidores de la colinesterasa, actualmente solamente existe el protocolo para la realización del metanálisis sobre su uso en miastenia gravis (24). Con el fin de reducir el número de anticuerpos se busca modular la respuesta autoinmune, para lo cual los primeros que se usan son los corticoides como la prednisona. Sin embargo, un metanálisis concluyó que hay un par de ensayos clínicos controlados con placebo que demuestran un beneficio ligero de los corticoides a corto plazo (25). Además, hasta 50% de los pacientes bajo este tratamiento experimentan una exacerbación inicial que, incluso, puede llegar a ser una amenaza contra la vida (21).

Otros inmunosupresores utilizados en la miastenia gravis son la azatioprina, la cual demora en su inicio de acción hasta tres meses y tiene efectos indeseablesgastrointestinales y de supresión de la médula ósea (21), y la ciclosporina, cuyo uso a largo plazo produce lesión vascular renal, insuficiencia renal, hipertensión arterial y fibrosis intersticial (21). También se han utilizado ciclofosfamida, micofenolato y tacrolimus (26). Un metanálisis concluyó que los pocos ensayos clínicos controlados sugerían que la ciclosporina, como monoterapia o en combinación con corticoides, o la ciclofosfamida con corticoides, mejora significativamente la miastenia gravis (26).

Para alcanzar una rápida reducción en el número de anticuerpos circulantes, se cuenta con la plasmaferesis, el intercambio de plasma y la inmunoglobulina intravenosa. Son de especial utilidad cuando se presentan exacerbaciones, crisis, aquéllos que están bajo otros tratamientos pero que esperan el inicio de su efecto terapéutico o en la preparación preoperatoria para la timectomía (21). Metanálisis recientes (27,28) evidencian que la inmunoglobulina intravenosa es eficaz en los pacientes con exacerbaciones y que no es superior al intercambio de plasma. A través de la historia, las diferentes intervenciones descritas arriba, sumadas al tratamiento quirúrgico y al mejoramiento de los conocimientos de cuidado crítico, han reducido notablemente la mortalidad producto de la miastenia gravis, aun cuando su prevalencia ha ido en aumento (29) (tabla 1).

Timectomía

La timectomía en el tratamiento de los pacientes con miastenia gravis es una práctica ya establecida. El primer registro de una cirugía sobre el timo para afectar el curso de la miastenia gravis, se remonta a 1911, cuando fue realizada por el cirujano alemán Ernst Ferdinand Sauerbruch (16,30). Se trataba de una paciente de 20 años, con clínica de hipertiroidismo y miastenia gravis; se realizó una timectomía cuya pieza quirúrgica reveló hiperplasia del timo y la paciente mostró evidente mejoría de la miastenia gravis.

Estas primeras timectomías se realizaron mediante un abordaje cervical. Fue sólo hasta 1936 que Alfred Blalock adoptó la esternotomía para abordar el mediastino (31) y fue quién sentó las bases anatómicas para esta técnica quirúrgica. Su primer reporte relata el caso de una mujer de 19 años quien sufría de miastenia gravis grave y en quién se removió un tumor quístico dependiente el timo. Más adelante, Blalock practicó la timectomía en pacientes con miastenia gravis sin timomas asociados y acumuló experiencia total con 20 casos (2 timomas) en los cuales obtuvo mejoría en 13 de 17 sobrevivientes (32).

Harvey, en 1942, demostró mediante estudios neurofisiológicos el beneficio ofrecido por la timectomía (33). El desarrollo de la cirugía del timo para el tratamiento de la miastenia gravis fue seguido por el cirujano británico Geoffrey Keynes (34), especialista en tiroides, cuyo éxito inicial con la cirugía del timo lo llevó a completar 281 timectomías para 1956 (16), de lo cual concluyó que la timectomía ofrece mayor beneficio en los pacientes más jóvenes y sin timomas. Más adelante, en 1969, Paul Kirschner (35) retomó el abordaje transcervical para la timectomía, sustentando un manejo más simplificado y un curso postoperatorio más benigno al compararse con la esternotomía.

Las timectomías se realizaban sólo retirando el tejido tímico contenido dentro de la cápsula. Sin embargo, en la década de los 70, apareció en escena Akira Masaoka (36), cirujano japonés, quién reportó un hallazgo decisivo para la cirugía tímica moderna. Examinaron microscópicamente los especímenes quirúrgicos de timo intracapsular y tejido adiposo extracapsular, obtenidosmediante un abordaje transesternal; encontraron tejido tímico microscópico en el tejido graso de 72% de los casos estudiados. Esto llevó al principio de que, para asegurarse de extirpar todo el tejido tímico, se debía remover todo el tejido adiposo del mediastino anterior, procedimiento que se llamaría “timectomía extendida”. Para evaluar la superioridad de esta nueva técnica, Masaoka y Monden (37) realizaron la comparación entre las timectomías transesternal simple, transcervical simple y transesternal extendida, determinando las tasas de remisión (pacientes sin síntomas y sin medicación) y las tasas de paliación (pacientes en remisión más pacientes con mejoría) con un seguimiento de 10 años.

Encontraron que, en pacientes con miastenia gravis no timomatosa, las tasas de remisión de la timectomía transesternal simple y transesternal extendida eran superiores a las de la transcervical simple a los 3 y 5 años de seguimiento; mientras que la tasa de paliación de la timectomía transesternal extendida era superior a las otras a los 3 meses, 6 meses, 1 año y 3 años de seguimiento. Concluyeron, entonces, que la timectomía transesternal extendida es superior a las otras técnicas.

Excelentes descripciones de la técnica quirúrgica se encuentran en otros artículos (30,38), al igual que revisiones sobre los cuidados perioperatorios de estos pacientes (39,40). Los resultados de la timectomía transesternal en casos de miastenia gravis sin timoma (n=286) y con timoma (n=89) fueron reportados con un seguimiento final de 20 años por Masaoka et al.(41) y pueden observarse en la figura 1. Se ve claramente el beneficio que ofrece la timectomía en la miastenia gravis, el cual es mayor en los casos no asociados a timoma. En los últimos 5 años, diferentes estudios con un buen número de pacientes han demostrado la utilidad de la timectomía transesternal en el tratamiento de la miastenia gravis y han mostrado tasasde remisión y tasas de paliación variables, que oscilan entre 17% y 75%, y 52% y 99%, respectivamente (42-51). Incluso en niños (52) y pacientes ancianos (53,54), la timectomía ha demostrado beneficios.

Entre los factores de pronóstico de la timectomía en miastenia gravis que se han encontrado están: el sexo, la edad joven, la histopatología (ausencia de timoma), la corta duración de la enfermedad, la sintomatología leve, el no haber usado esteroides en el periodo preoperatorio y la presencia de tejido tímico ectópico (41,42,46,48,55-58); al parecer la miastenia gravis seropositiva y la seronegativa responden de igual manera (59). Los pacientes a quienes no se practica una timectomía tienen un OR=2,8 (IC95% 1,5-5,2) de haber sufrido crisis miasténicas, respecto a los operados (60).

Las complicaciones de la timectomía son diversas y, en ocasiones, significativas, lo cual es lógico luego de una cirugía torácica mayor. Se han descrito casos de insuficiencia respiratoria, neumonía, estenosis traqueal, hematoma mediastinal, mediastinitis, hemotórax, neumotórax, quilotórax, hemorragia proveniente de la esternotomía, disrupción de la esternotomía, pericarditis, paresia temporal del nervio laríngeo recurrente y del nervio frénico, lesión permanente del nervio laríngeo recurrente y del nervio frénico, arritmias cardiacas, anemia e infección del sitio operatorio (44,46,49,58,61).

Las crisis miasténicas postoperatorias se han visto asociadas a la presencia preoperatoria de síntomas bulbares, historia de crisis preoperatorias, niveles séricos de anti-AchR superiores a 100 nmol/L y sangrado intraoperatorio mayor de 1.000 ml (62). La tasa de mortalidad es inferior al 1% (61).

Además de la esternotomía media para la realización de la timectomía extendida, Jaretzki et al. (63) propusieron la “timectomía máxima” en 1988, en la cual combinan una esternotomía media y una cervicotomía para lograr una resección en bloque del tejido tímico y del tejido adiposo en el mediastino anterior; asimismo, describieron otros sitios de tejido tímico ectópico que debían resecarse, como sobre el pericardio, detrás del tiroides, a lo largo de la pleura mediastinal y en el tejido adiposo del cuello. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo de esta nueva técnica no ha demostrado una superioridad significativa frente a la timectomía transesternal extendida (30). Existen, también, otros abordajes y técnicas quirúrgicas para la realización de la timectomía que tienen sus defensores, como la esternotomía parcial, el abordaje transcervical con disección extendida (64,65) y la toracoscopia asistida por video (discutida en detalle en el próximo apartado), todos con resultados relativamente comparables.

Debido al sustento fisiopatológico, algunos autores han llegado a plantear la hipótesis de que la timectomía ofrecería beneficio a los pacientes que sufren de otras enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la encefalitis autoinmune (66); sin embargo, esto aún no se ha intentado.

Timectomía Toracoscópica Asistida por Vídeo

EL abordaje más común para la timectomía ha sido la esternotomía media. Sin embargo, la gran invasión del paciente, los cursos postoperatorios en algunas ocasiones lentos y los pobres resultados cosméticos, le restan validez a este abordaje. Si bien la cosmética no es una consideración mayor al momento de decidir una cirugía, la miastenia gravis ocurre frecuentemente en mujeres jóvenes, las cuales podrían rechazar el tratamiento quirúrgico por este hecho.

En los años 90, la cirugía torácica mediante toracoscopia asistida por video (video-assisted thoracoscopic surgery, VATS) surgió fuertementecomo una técnica quirúrgica mínimamente invasivaversátil y que determinaría el curso de la cirugía de tórax moderna. El abordaje mediante VATS no ha sido ajeno a la enfermedad del mediastino (67) y cirujanos como Anthony Yim (68,69), Michael Mack (70) y Tommaso Mineo (71), han sido fundamentales en el desarrollo de las técnicas de la timectomía VATS. La timectomía VATS ofrece menos invasión del paciente, un curso postoperatorio benigno y corto, y mejores resultados cosméticos (68,70), lo cual motivaría a los pacientes y sus neurólogos tratantes a optar por un tratamiento quirúrgico precoz. El manejo perioperatorio y las consideraciones anestésicas se escapan de esta revisión.

Técnica Quirúrgica

Se han descrito numerosos abordajes para la timectomía VATS, incluyendo la toracoscopia izquierda (71), la derecha (68) y la bilateral. Las razones a favor del abordaje izquierdo son la mejor visualización del polo inferior izquierdo del timo sobre el pericardio y del tejido tímico y adiposo que se extiende hacia la ventana aortopulmonar (70,71); aunque parecen razones suficientes, existen limitaciones. El corazón es una estructura de predominio izquierdo, por lo que el espacio para maniobrar el instrumental quirúrgico va a ser menor, al tiempo que es difícil identificar la arteria innominada y observar su llegada a la vena cava superior. Debido a lo anterior, Yim e Izzat (68) propusieron desde un comienzo el abordaje derecho, el cual es el preferido actualmente. Las ventajas son la mayor maniobrabilidad del instrumental, la más fácil identificación de la vena cava superior y la vena innominada, y la mayor comodidad ergonómica para los cirujanos diestros (70).

La experiencia de los autores con la timectomía VATS ha estado en mayor acuerdo con lo propuesto por Yim (68). Para hacer un abordaje derecho, el paciente se coloca en decúbito lateral izquierdo y la mesa se extiende a 30° a nivel de los pezones para optimizar la apertura de los espacios intercostales. El toracoscopio (cámara) y los demás puertos de acceso a la cavidad pleural se triangulan para evitar el choque de los instrumentos.

Se realiza una primera incisión en el sexto espacio intercostal con línea axilar posterior para insertar la cámara con un lente de 0°, el cual facilita el trabajo sobre el mediastino; sin embargo, debe tenerse a disposición el lente de 30° para cuando sea requerido. Los otros puertos para los instrumentos usualmente se ubican en el tercer espacio intercostal con línea axilar media y en el quinto o sexto espacio intercostal con línea axilar media o anterior. En las mujeres estas ubicaciones pueden variar debido al tejido mamario.

La timectomía VATS puede realizarse solamente con tres puertos, pero, en caso de necesitarse mayor comodidad en la disección, no debe dudarse en instalar un cuarto puerto. Para la disección, se utiliza instrumental torácico convencional (para cirugía abierta) e instrumental para toracoscopia.

Haciendo uso de bisturí eléctrico monopolar y torundas montadas en pinzas, se empieza la disección por el polo inferior derecho del timo, sobre el pericardio, y se asciende por el borde derecho del timo hasta llegar a la vena cava superior, teniendo especial cuidado depreservar el nervio frénico derecho. En este punto, donde confluye la vena braquiocefálica izquierda, se debe interrumpir el drenaje venoso del timo y, posteriormente, se continúa con la disección del polo inferior izquierdo.

Una vez liberados ambos polos inferiores, se continúa con el istmo y con los cuernos superiores. Para poder acceder a ellos, en ocasiones es necesario dividir los vasos mamarios internos. Mediante tracción delicada, se pueden liberar fácilmente los cuernos de sus uniones con fascias en el cuello.

Una vez está libre el timo, se coloca en una bolsa plástica y se retira de la cavidad pleural a través de la incisión más anterior, ya que allí el espacio intercostal es más amplio. Se debe siempre observar el espécimen quirúrgico para verificar que la resección ha sido completa (figura 2).

Finalmente, se verifica la hemostasia del lecho tímico y se deja un tubo de tórax para drenaje. Sin embargo, una vez garantizada la hemostasia y ya que no se incide la vía aérea, el drenaje pleural es opcional o puede realizarse sólo por pocas horas (68,70). La piel se cierra mediante una sutura intradérmica con polipropileno 3-0. El resultado externo final se observa en la figura 3. No es necesario enviar al paciente a la unidad de cuidados intensivos en el postoperatorio, a menos que haya una indicación clara. Se le puede dar de alta al siguiente día e, incluso, algunos grupos han planteado la posibilidad de realizar este procedimiento de manera ambulatoria.