Miastenia Gravis y el Timo

Pasado, Presente y Futuro

LEONIDAS TAPIAS-VARGAS, MD*, LUIS FELIPE TAPIAS-VARGAS, MD**, LEONIDAS TAPIAS, MD***

Palabras clave: miastenia gravis; timo; timectomía; cirugía torácica asistida por video.

Resumen

La miastenia gravis es una enfermedad neuromuscular autoinmune caracterizada por debilidad y fatiga muscular. Ha sido reconocida desde hace más de tres siglos, pero sólo hasta el siglo XX se desarrollaron intervenciones terapéuticas encaminadas a aliviar los síntomas y alterar el curso clínico de la enfermedad.

En la fisiopatología, se destaca el papel del timo como órgano central que contiene todos los elementos necesarios para iniciar y montar una respuesta inmune contra antígenos propios, particularmente, el receptor de acetilcolina en la placa motora. Debido a esto, la timectomía extendida aparece como una alternativa terapéutica que logra la remisión completa de la enfermedad hasta en 75% de los pacientes y la mejoría hasta de 99%

Sin embargo, el abordaje abierto convencional (esternotomía) es bastante agresivo, por lo que, en los últimos años, la cirugía de tórax ha desarrollado técnicas quirúrgicas mediante toracoscopia asistida por video que permiten realizar el mismo procedimiento con menos complicaciones y mejores resultados cosméticos.

Debido al beneficio hasta ahora mostrado, se debe ofrecer el tratamiento quirúrgico a todos los pacientes con miastenia gravis generalizada y a una buena proporción de los que padecen síntomas oculares.

Introducción

La miastenia gravis es una enfermedad de la placa motora, caracterizada por debilidad y fatiga muscular. El fundamento de esta enfermedad es autoinmune, ya que se producen anticuerpos dirigidos contra el receptor nicotínico de acetilcolina en el músculo estriado. Fue descrita por primera vez en 1672 por Thomas Willis, médico y fisiólogo inglés (1). La miastenia gravis es, sin duda, la enfermedad autoinmune humana más estudiada y entendida, por lo cual ha servido como modelo para aclarar los mecanismos de otras enfermedades autoinmunes (1).

Una excelente revisión sobre miastenia gravis fue publicada por Drachman (1). Su prevalencia se ha determinado en varios estudios entre 27 y 400 casos por millón de habitantes (1-5), es mayor en las mujeres y enpacientes ancianos. La incidencia anual se ha estimado entre 0,25 y 2 por 100.000 habitantes (3,6); sin embargo, depende del sexo y la edad, y presenta un pico, entre la segunda y la tercera décadas de la vida, que afecta, principalmente, a las mujeres, y un segundo pico, entre la sexta y la séptima décadas, que afecta más a los hombres (1,6,7). En China, se encontró un pico máximo entre los 5 y 10 años de edad (8). En Colombia, la prevalencia estimada en la población de Antioquia fue de 27,7 por millón de habitantes, con una proporción hombre/mujer de 1:3,77 (9).

Clínicamente, la miastenia gravis se manifiesta como debilidad muscular que se empeora con el ejercicio y mejora con el reposo. Temprano en su curso aparecen ptosis y diplopía en la mayoría de pacientes; la afección exclusiva de los músculos extraoculares y palpebrales ocurre, aproximadamente, en 15% de los casos (1) y se denomina miastenia gravis ocular; en países orientales esta proporción parece ser mayor (8). Luego se afecta la musculatura facial y bulbar, lo cual produce una facies característica y dificultad para masticar y tragar. Finalmente, la miastenia gravis generalizada se presenta en 85% de los pacientes (1,7) y afecta las extremidades, los músculos del cuello y el diafragma; cuando este último se afecta a tal punto que se necesita asistencia respiratoria mecánica, se dice que el paciente se encuentra en una crisis miasténica.

La miastenia gravis puede clasificarse en seropositiva y seronegativa, dependiendo de la presencia o ausencia de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (AchR). El tipo más común es la miastenia gravis seropositiva, que representa, aproximadamente, 85% de los casos de forma generalizada y 50% de los casos de miastenia gravis ocular (1). En 10% a 20% de los pacientes con miastenia gravis no se detectan anticuerpos contra los AchR (1); hasta en la mitad de estos pacientes se han encontrado anticuerpos contra la cinasa de tirosina específica del músculo (MuSK) (2,10).

Aproximadamente, en 60% de los pacientes el diagnóstico se hace dentro del primer año después de la aparición de los síntomas (4). Los estudios de poblaciones han demostrado que el diagnóstico de miastenia gravis basado sólo en la clínica sobreestima la prevalencia cuando se confirma mediante pruebas de laboratorio, y que en las mujeres se tiende a diagnosticarla erróneamente (5). Con un seguimiento promedio de 4,9 años, la proporción de pacientes libres de síntomas fue de 35%: 24% por remisión farmacológica y 11% por remisión sin tratamiento (7).

La tasa de mortalidad por miastenia gravis es de 4%, principalmente en hombres mayores de 40 años con timoma (7). Las causas de muerte en miastenia gravis fueron estudiadas en Noruega para el periodo de 1951-2001 (11). Se encontró que los pacientes con miastenia gravis fallecieron más por enfermedades respiratorias y menos por cardiovasculares y procesos malignos, hasta 1995. En Inglaterra, se demostró que, cuando un neurólogo se hace cargo del manejo y tratamiento de los pacientes con miastenia gravis, el resultado es mejor, y se reduce la mortalidad hasta en 69% (12).

Mecanismos de la Miastenia Gravis

El problema subyacente a la miastenia gravis es la reducción en el número de AchR presentes en las uniones neuromusculares. Esto afecta la contracción muscular, la que depende de la transmisión del impulso dada por la interacción entre la acetilcolina y su receptor. El número reducido de AchR en el músculo produce potenciales de menor amplitud que son incapaces de desencadenar un potencial de acción en todas las fibras (1).

El receptor de la acetilcolina en el músculo es una glucoproteína con un peso molecular aproximado de 250.000 Da, que atraviesa la membrana celular y está constituido por cinco subunidades: dos alpha (), una beta (), una gamma () y, finalmente, una delta (), en embriones o músculo adulto desnervado, o una épsilon (), en músculo adulto inervado (1,13,14); las subunidades contienen cada una un sitio de unión para la acetilcolina, la cual, luego de unirse, activa un canal iónico (15). Los AchR se cambian y renuevan constantemente, lo cual explica la mejoría en la miastenia gravis luego de que el ataque autoinmune ha cesado.

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, ya que diferentes investigaciones han demostrado cinco criterios para darle esta denominación (1,13). Primero, hay anticuerpos presentes; como se mencionó arriba, 85% de la miastenia gravis es seropositiva para anticuerpos anti- AchR. La mayoría de los anticuerpos son del tipoIgG1 e IgG3, los cuales activan el complemento (13). Segundo, el anticuerpo interactúa con su objetivo; por medio de microscopía electrónica se han demostrado cúmulos de IgG cerca a los AchR en las uniones neuromusculares. Tercero, la transferencia pasiva de anticuerpos produce signos y síntomas propios de la enfermedad; esto se ha observado al inyectar anticuerpos a ratones o en recién nacidos de madres con miastenia gravis.

Cuarto, la inmunización con el antígeno produce un modelo de enfermedad; se ha reproducido el cuadro clínico de la miastenia gravis en diferentes especies luego de inmunizarlas con extractos de AchR. Quinto, la reducción en el título de anticuerpos se correlaciona con una disminución en la gravedad de la enfermedad; cuando se utilizan algunas estrategias terapéuticas que reducen agudamente el número de anticuerpos (plasmaféresis) se observa mejoría clínica en corto tiempo.

Hay que tener en cuenta que los títulos de anticuerpos no se correlacionan con la gravedad al ser comparadosentre pacientes, pero sí, como ya se mencionó, en unmismo paciente. Los anticuerpos dirigidos al AchR finalmente van a reducir el número de AchR disponibles mediante: la aceleración de la endocitosis y su degradación; el bloqueo funcional de los sitios de unión de acetilcolina en las subunidades ; y el daño de los receptores mediado por la activación del complemento (1,13). Existe de 10% a 20% de pacientes con miastenia gravis en quienes no es posible demostrar anticuerpos contra AchR; sin embargo, actualmente se han demostrado anticuerpos contra otras estructuras musculares como MuSK (13). Asimismo, se cree que una buena proporción de diagnósticos de miastenia gravis seronegativa se debe a la incapacidad de los radioinmunoensayos para detectar los anticuerpos (1).

Los anticuerpos son producidos por diferentes líneas de clones de linfocitos B una vez activados por los linfocitos T (14). Se han aislado de sangre periférica y, en especial, de timos de pacientes con miastenia gravis, linfocitos T reactivos al AchR (1). Los linfocitos T CD4+ (linfocitos T ayudadores, Th) responden a péptidos procesados por las células presentadoras de antígenos y que son expresados junto a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC) clase II (1), e interactúan con los linfocitos B mediante moléculas de superficie y liberación de citocinas (14).

Es posible que las células Th1 jueguen un papel crucial en la iniciación de la enfermedad, mientras que las células Th2 perpetúen la enfermedad al producir factores de crecimiento y diferenciación para los linfocitos B activados (14). Se ha visto que los linfocitos T de pacientes con miastenia gravis responden a más de 30 péptidos diferentes derivados del AchR (1,14). Esta heterogeneidad se traduce en policlonía de linfocitos B, los que producen múltiples anticuerpos contra diferentes epítopos del AchR, que se pueden unir a las varias subunidades del receptor, aunque la mayoría están dirigidos a la subunidad . Se han encontrado algunas asociaciones genéticas con los antígenos HLA-B8, DRw3 y DQw2 (1,13). En los pacientes con miastenia gravis y sus familiares, se han encontrado otras enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico y tiroiditis.

Miastenia Gravis y Timo

Debido al importante papel de los linfocitos en la patogenia de la miastenia gravis, se propuso que el origen de esta respuesta autoinmune se origina en el timo. Esta hipótesis fue inicialmente postulada por el neurólogo alemán Hermann Oppenheim, en 1901(16). El vínculo entre la miastenia gravis y los tumores mediastinales, especialmente timomas, fue propuesto por primera vez por el patólogo alemán Carl Weigert, en 1901 (16,17). El timo es un órgano linfoide central, en el que las células madre de la médula ósea se diferencian en linfocitos T maduros. Durante el desarrollo de los linfocitos, cualquier exposición a un antígeno resulta en muerte clonal o anergia que garantiza un estado de tolerancia ante este antígeno (14,18). La falta o pérdida de tolerancia a un autoantígeno resulta en autoinmunidad. Al parecer, durante su desarrollo en el timo, se produce una falla que hace intolerantes a los linfocitos al AchR (18,19).

Una gran proporción de pacientes con miastenia gravis presenta anormalidades en el timo; en general, 70% tiene hiperplasia folicular, 15% tiene timomas y el resto tiene timos histológicamente normales (14,16,18). En pacientes jóvenes se observa más frecuentemente hiperplasia, con una razón mujer-hombre de 3 a 1 (14); ésta afecta principalmente la médula del timo, donde se observan centros germinales ubicados en los espacios perivasculares que son similares a los encontrados en los ganglios linfáticos, lo cual indica que en estos timos miasténicos ocurre activación y proliferación de linfocitos B (20).

En pacientes con hiperplasia del timo se han encontrado títulos de anticuerpos contra AchR mayores a los de quienes no tienen hiperplasia (14). Al comparar los linfocitos B del timo y los de sangre periférica en un mismo paciente, los primeros producen mayor cantidad de anticuerpos que los últimos (14). Igualmente, en los timos hiperplásicos, se ha encontrado una expresión exagerada de CD23 en los centros germinales, lo cual promueve la diferenciación y la supervivencia de los linfocitos B mediante el aumento de la expresión de bcl-2, que es una proteína que previene la apoptosis (14). En pacientes mayores de 50 años, se ven con mayor frecuencia timomas (1,16,18), los cuales afectan ambos sexos por igual (14). Éstos se derivan del epitelio tímico, son de lento crecimiento y, por lo general, están encapsulados. En estos pacientes la gravedad de la miastenia gravis es mayor, con mayores títulos de anticuerpos, mayores anormalidades electromiográficas y peores respuestas a los tratamientos.

En el timo normal, el AchR es expresado por células tímicas y células mioides y, probablemente, son estas últimas la fuente del antígeno que inicia el proceso autoinmune (14,18), porque son las únicas células fuera del músculo que se conoce que expresan AchR en su forma completa (20). En timos miasténicos hay una concentración mayor de estas células mioides y una mayor relación con células presentadoras de antígenos (16-18,20). Se ha llegado a concluir, entonces, que el timo en casos de miastenia gravis contiene todos los elementos necesarios y suficientes para montar una respuesta inmune dirigida contra el AchR y que, a la vez, es fuente de células inmunes activadas contra este mismo objetivo que emigran y se siembran en tejidos periféricos (14).

Este concepto se ha llamado “la patogénesis intratímica” de la miastenia gravis y lleva, aproximadamente, tres décadas en investigación (14,16,18-20). Se resume así (16-18): en el timo existen células presentadoras de antígenos que toman el AchR derivado de las células mioides, lo procesan y lo expresan asociado a moléculas CMH clase II, lo que permite que los linfocitos T reactivos reconozcan estos fragmentos de péptidos mediante su receptor (TCR), lo cual los activa; estos linfocitos T pueden permanecer en el timo o pueden circular por la periferia. Debido a lo anterior, la timectomía se practica en la miastenia gravis y resulta en la mejoría de muchos pacientes, lo que fortalece aún más la hipótesis del papel crítico del timo en la miastenia gravis (17). Sin embargo, esta teoría aún no se ha probado del todo.

Recientemente, se ha desarrollado un modelo de inflamación en el timo de ratones, el cual busca aclarar el papel desempeñado por esta glándula en el desarrollo de la miastenia gravis (18). Con este modelo, Levinson et al. buscan probar una nueva hipótesis: que una reacción inflamatoria en la médula del timo ante un antígeno cualquiera, facilita la entrada de linfocitos T CD4+ periféricos reactivos contra los AchR, que escaparon durante su desarrollo al proceso de regulación inmune.

El timo también parece tener un papel en la miastenia gravis seronegativa. De estos pacientes, los que presentan anticuerpos MuSK tienen timos histológicamente normales para la edad, mientras que los que no tienen anticuerpos MuSK presentan infiltrados similares a los de la timitis (20).

* Residente de primer año en Cirugía General, St. Mary’s Hospital, Waterbury, CT, USA.
** Médico interno, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá – Universidad Industrial de Santander; Grupo de Investigación en Cirugía y Especialidades, GRICES, – Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Santander.
***Cirujano general y de tórax; miembro, Comité de Cirugía de Tórax, ACC; coordinador, Departamento de Cirugía, Fundación Oftalmológica de Santander – Clínica Carlos Ardila Lülle (FOSCAL), Floridablanca, Santander.